刘大为教授：危重病人的感染及抗生素的应用

感染，多年来一直是影响疾病的治愈率和病人生存率的主要因素。感染给危重病人带来的后果通常是严重的，甚至是致命性的。医院获得性感染的发生率大约为６％～１７％，在危重病人中发生率可达２５％以上，而且近年来呈上升趋势。

医院获得性感染是指病人在住院期间获得的感染，入院时既不存在也不处于潜伏期。医院获得性感染通常发生在入院后４８～７２小时之后，革兰阴性细菌是主要致病菌。革兰阳性菌感染近年来略呈上升趋势，同时，由于其耐药性的变迁和针对性抗生素选择范围的局限，使得其同样引起广泛关注。在抗生素广泛应用的条件下，细菌的耐药性逐年改变，使得对感染的控制也逐渐变得更为复杂。自从２００２年６月美国密西根分离出第一株对糖肽类抗生素耐药的金黄色葡萄球菌后，又在宾西法尼亚分离出特性极为相似，但不相关联的第二株。这两株菌同时对多种其他常用抗生素敏感及并未导致临床严重后果的事实，似乎对控制医院获得性感染和应用抗生素的策略又有新的提示。

医院获得性感染的分类

由来自医院外或称之为社区的致病微生物（ＰＰＭ）引起的感染，称为社区获得性感染。医院获得性感染是由医院内的ＰＰＭ引起。住院病人的感染又可根据病人携带ＰＰＭ的状态不同而分为外源性感染和内源性感染。外源性感染是由医院内ＰＰＭ引起，病人在入院时并不携带这些ＰＰＭ，感染可以突然出现。进行病源学检查时可在血、尿、下呼吸道分泌物等中发现ＰＰＭ的存在。外源性感染可以发生在病人住院期间的任何阶段，发生率可达２０％。内源性感染又可分为原发性和继发性两类。原发性内源性感染由社区性ＰＰＭ引起，病人在入院时已经携带的ＰＰＭ与医院内ＰＰＭ的流行情况无关，其感染通常发生在病人住院的早期，发生率可达５０％。继发性内源性感染通常由医院内ＰＰＭ引起，病人在入院时并不携带这些ＰＰＭ，而是在入院后才受到这些ＰＰＭ的侵袭，经过一段时间的携带状态之后才引起感染，它通常发生在病人住院的后期，发生率在３０％左右。在这三种感染中，外源性感染和继发性内源性感染属于医院获得性感染。

诱发医院获得性感染的危险因素

病人入院后之所以易于受到感染的侵袭，与以下危险因素相关：

１．基础疾病的严重程度基础疾病不仅可以降低整个机体对感染侵袭的抵御能力，而且也可能在疾病发生的局部为感染创造必要的条件，为ＰＰＭ的侵入开放门户，成为医院获得性感染的基础。

２．住院的时间医院获得性感染的发生率与病人住院时间长短呈正相关；有人报道，在ＩＣＵ住院３～４天的危重病人受感染的可能性比仅住院１～２天的病人高三倍。

３．抗生素的应用抗生素在诱导ＰＰＭ产生耐药性方面起了决定性作用，而受到耐药细菌的感染是医院获得性感染的特点之一。先前应用过抗生素的病人与未应用过抗生素的病人相比，他们的感染有着明显的不同，前者表现为细菌耐药性和感染的难治性增加以及死亡率上升。抗生素尤其是广谱抗生素的频繁应用，可导致医院内ＰＰＭ流行状态的改变。

４．有创性操作有创性操作在外科病人的检查和治疗中占有重要地位，可能为ＰＰＭ的侵入体内提供了便利条件。导管的长期滞留（包括血管通路导管和体腔引流导管等）是医院获得性感染的重要危险因素。

医院获得性感染按好发部位排列在前几位的多为：肺部感染、手术伤口感染、血行性感染和尿路感染。

常见致病微生物

健康人通常携带的或引起社区获得性感染的常见ＰＰＭ主要包括：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯菌、葡萄球菌、链球菌和厌氧菌等。相比之下，医院获得性感染的致病菌则多为高度耐药的ＰＰＭ，如肠杆菌属、沙雷菌、可产生超广谱β内酰胺酶的菌株、假单胞菌属、不动杆菌、多重耐药性金黄色葡萄球菌、肠球菌和真菌等。欧洲１７个国家曾同时对正在住院治疗的１００３８位病人进行了调查，发现患有感染的病人数高达４５％，主要的致病菌为金黄色葡萄球菌（３０％）、铜绿假单胞菌（２９％）、凝固酶阴性葡萄球菌（１９％）、念珠菌属（１７％）、大肠杆菌（１３％）、肠球菌（１２％）、不动杆菌属（９％）、克雷伯菌（８％）等。北京协和医院ＩＣＵ的调查也发现，铜绿假单胞菌（２１％）、金黄色葡萄球菌（１６％）、念珠菌属（１４％）、克雷伯菌属（９％）、肠球菌（９％）等是导致医院获得性感染的主要致病菌。

导致医院获得性感染的致病菌种类会不断发生变化，欧洲的调查显示，金黄色葡萄球菌占致病菌种的第一位。国内跟踪调查显示，在所有分离出的菌株中，革兰阳性球菌的比例从１９９４年的１６％上升到２０００年的３６％，革兰阴性杆菌从８４％下降到５８％。另外真菌感染也似乎呈上升趋势，２０００年的真菌感染占６％。在分离出的葡萄球菌中，多重耐药的葡萄球菌（ＭＲＳＡ，ＭＡＳＥ）所占的比例也呈上升趋势。由此可以看出，在医院获得性感染的致病菌种变化的同时，致病菌的耐药性逐渐增强，多重耐药菌株逐渐增多。

ＰＰＭ种类的改变和多重耐药菌株的普遍出现是临床医疗中的一个严峻问题。ＰＰＭ的耐药性随着抗生素的应用而增长，而人类发明有效新抗生素的速度远远慢于ＰＰＭ产生并传播耐药性的速度。这种现象不免使有些学者预言，在ＰＰＭ与人类应用抗生素的对阵中，抗生素一定是失败者。医务工作者必须面对这一现实，面对这一挑战。

预防与治疗

由于不同种类感染发生的过程不同，因此所有防治的原则也应有所不同。外源性感染的预防应首先注重高标准的卫生条件，严格的消毒或无菌措施，并对病人进行适当隔离，以防止医院内ＰＰＭ的侵入。如果感染已经发生，可根据致病菌的不同种类及其药物敏感检查结果，及时全身性应用针对性抗生素。引起原发性内源性感染的ＰＰＭ在病人入院时已经存在于病人的体内，所以预防原发性内源性感染的要点是早期应用全身性抗生素。对于继发性内源性感染的预防，应注重病人在住院期间的卫生条件及消毒隔离措施。在这种情况下，应用选择性肠道灭菌（ＳＤＤ）是行之有效的方法。ＳＤＤ是经口服联合应用胃肠道不易吸收的抗生素，以消灭口咽部和胃肠道内的ＰＰＭ。ＳＤＤ最常选择的药物为多粘菌素Ｅ、妥布霉素和两性霉素Ｂ。应用时要注意在胃肠道给予这三种药物合剂的同时，一定要应用其混合药膏涂抹口咽部。ＳＤＤ仅对防止继发性内源性感染有一定效果，而对原发性内源性和继发性感染则无防治作用。全身性应用抗生素应根据病人的具体情况采取相应的策略。对于急诊手术、多发性创伤及病情急剧恶化的病人，应在应用ＳＤＤ的同时酌情全身性应用抗生素。对于择期手术，并没有感染征象的病人，可在手术前４８小时开始应用ＳＤＤ，而不必全身性应用抗生素。

抗生素的应用可分为预防性应用和治疗性应用。后者又可分为经验性治疗和病因性治疗。

预防性应用抗生素是在感染尚未发生之前即开始应用抗生素，主要是因为病人将要经历感染高危因素（如手术创伤）的侵袭。预防性应用抗生素要有明确的时间性和目标性。预防外科手术所致的感染应强调，在手术操作时机体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，手术结束后则应尽快停用预防性抗生素。长时间应用预防性抗生素不但失去了预防的意义，而且还有可能诱发更为严重的难治性感染。

经验性应用抗生素是指在了解环境中ＰＰＭ流行特性的基础上，根据临床情况，及早应用有效抗生素。这时应用抗生素的原则应当是根据经验，选择覆盖可能致病菌的抗生素。对于危重病人，尤其是那些患有致死性感染性疾病的危重病人应用抗生素，首先应选择杀菌作用强、抗菌谱较广的抗生素。这样才有可能在最大限度上覆盖可能的致病菌。其次，抗生素的应用要早。应及时留取病原菌培养标本，以便后期对抗生素进行调整。感染性休克的死亡率要远远超过单纯菌血症的死亡率。经验性应用抗生素越早，感染的治愈率越高。

追踪并了解本单位的ＰＰＭ流行情况对于防治医院获得性感染十分重要。但经验性应用抗生素的准确率仍然十分有限，所以，经验应用时多选用对常见的ＰＰＭ有效的广谱抗生素，以期望切实覆盖致病菌。但长时间应用广谱抗生素会引发严重的不良后果，所以应尽可能地缩短经验性应用抗生素的时间。

病因性抗生素治疗或针对性抗生素治疗是指在获得病原学资料后，根据致病微生物的特性及对抗生素的敏感性，针对性地选用抗生素。在经验性应用抗生素之前及其过程中应不失时机地进行病源学调查，一旦查出致病菌，就要针对病因改换抗生素。这时由于已经掌握了致病微生物的特性及感染的临床情况，就可以选择抗菌谱窄、但针对性强的抗生素。从而减少广谱抗生素所带来的危害。

危重病人感染的防治是一项艰巨而长期的工作。合理应用抗生素、对感染灶的彻底引流、肠道黏膜屏障功能的保护、切实的灭菌消毒和杜绝交叉感染等多个方面的工作，都在防治医院获得性感染中起着重要的作用。控制医院获得性感染包含了诸如工作人员洗手这种简单易行但又难以坚持的工作细节，也包括了对抗生素“双刃剑”特性的可以接受但在应用上却难改初衷的临床实情。但应该看到，随着人们认识水平的提高和临床医学技术的发展，防治医院获得性感染方法将会更具可行性。从上个世纪末以来，全身炎性反应综合征（ＳＩＲＳ）及其相关理论的提出，推动了从器官、组织到分子基因水平的基础医学研究的发展。对抗生素应用总体策略的研究正在逐步使临床抗生素应用原则更加完善。一些具体的临床措施，如抗生素轮换应用、计划性应用，计算机指导性应用等方法，虽然仍有待进一步研究，但已经显示出明确的优越性，为危重病人感染性疾病的治疗和预防的发展创造了条件。

（作者：刘大为中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院加强医疗科）