我国实施计划免疫后，麻疹的发病率和病死率已明显降低，但因为种种原因如人口流动增加、部分儿童漏种麻疹疫苗或免疫失败以及初免后随着年龄增长免疫力降低等，学校、宿舍等人群密集场所麻疹小规模流行时有发生。在发达国家，已成为罕见病的麻疹亦有卷土重来的趋势。
因此，有必要对麻疹的诊断、鉴别诊断、治疗与预防进行重新的梳理和认识。但由于麻疹的前驱期症状多为非特异性，如何以条理清晰、逻辑缜密的临床思维，根据患者的临床表现，从众多疾病中得到正确诊断呢？
近期，NEJM 杂志「临床病例解析（clinical problem-solving）」专栏分享了一例以皮疹和发热起病的成人麻疹病例，威斯康星大学麦迪逊医学院 Safdar 博士等带领读者从临床专家的角度解读病例分析的全部过程，将缜密鉴别诊断分析进行到底。让我们追随专家的视角领略缜密临床思维的风采。
病例回顾与解析
现病史：男性，21 岁，既往体健，主因皮疹和发热急症就诊。患者自诉约 1 周前开始出现发热，伴寒战、肌痛、恶心和呕吐，并发头痛但不畏光。于就诊当日睡醒后发现颜面部、躯干和四肢泛发皮疹，但无法形容出皮疹特征；腹泻但不伴腹痛或泌尿系症状；此外，患者还有轻度咳嗽和气短。
解析：从感染性疾病和非感染性疾病的角度出发，存在多种疾病可能会引发皮疹及发热。鉴于患者诉有头痛，则必须将流行性脑脊髓膜炎纳入鉴别诊断的考虑范围之内，但由于该病病程通常呈暴发性进展，而患者发热一周时间继而又出现皮疹体征，因此考虑该诊断的可能性不大。自身免疫性疾病如血管炎、Still 病、系统性红斑狼疮同样也有可能；此外，恶性肿瘤疾病如血液系统癌症也应做鉴别诊断。
个人史：患者久居于美国中西部上段地区，曾于发热前 1 周前往南加州 4 天，期间到墨西哥蒂华纳进行了短途旅行。据患者回忆，旅行途中并未遭遇昆虫叮咬。患者自诉有多名女性性伴侣，且性生活期间不规律使用安全套。
此外，患者还有多种毒品的吸毒史，包括静脉注射海洛因、可卡因、麦角酸二乙基酰胺（LSD，一种药力极强的迷幻剂）和大麻，但据患者陈述，近期无使用违禁药物的经历。
解析：根据患者个人史陈述，有前往南加州旅行的经历，提醒应关注立克次体感染性疾病如鼠型斑疹伤寒和球孢子菌病。从多个性伴侣及滥用违禁药物吸毒史的角度出发，应将该例患者视作性传播疾病的高危人群，应警惕人类免疫缺陷病毒（HIV）的感染，急性 HIV 感染可表现为发热和皮疹。
另一方面，患者也有可能患未经确诊的慢性 HIV 感染，有机会性致病菌的易感倾向。其他常见性传播疾病如淋病奈瑟菌感染或继发性梅毒也应纳入鉴别范围。
既往史与个人史：患者既往没有确切的基础疾病史，也没有长期服用任何药物。每日吸半包烟，很少饮酒。同母亲居住，家养两只宠物猫，在一家食品加工厂工作。
解析：接触并饲养宠物猫可能增加了人畜共患性疾病的发病风险，特别是巴尔通体病的发生。虽然该患者现有临床表现没有典型猫抓病的特征，但谨慎起见应追问患者有无猫咬伤或抓伤的历史。
体格检查：患者神清语利，对时间、地点和人物的定向力良好，体温 38.4℃、血压 113/50 mmHg、心率 121 次/分、呼吸 18 次/分、血氧饱和度 92%（不吸氧情况下），没有明显病容。颜面部、颈部、躯干和四肢（包括手掌和足底）泛发性麻疹样皮疹，躯干和上臂的皮疹融合，腿部有瘀点。
患者颏下淋巴结肿大、质软。双肺呼吸音清，心音有力、律齐。肝脾未触及肿大。颈项无强直，生理反射存在，病理反射未引出。
解析：手掌和足底受累是提示疾病的重要线索，多种细菌感染可出现该种形式的皮疹表现，包括立克次体病（如落基山斑疹热、斑疹伤寒）、奈瑟氏菌感染（如弥漫性脑膜炎双球菌感染或淋球菌感染）。而一些皮疹特征如本例患者的麻疹样外观、皮疹融合、泛发性和离心状分布，则在落基山斑疹热和奈瑟氏菌感染疾病中罕见。
根据本例皮疹特征，病毒疹（如麻疹或风疹）或药疹的可能性更大。因患者没有颈项强直以及神经反射检查正常，同样也不支持脑膜炎诊断。双下肢瘀点提示弥散性血管内凝血、严重血小板减少症或毛细血管脆性增加，致病原因也是多种多样。
病毒性出血热虽然罕见，但却是应加以鉴别的一类重要感染性疾病。据报道，墨西哥北部地区有登革热病例，但是该病皮疹表现与本例有所差别；基孔肯雅热近期也在美国和墨西哥有所报道，但该病极其罕见，典型表现为关节痛、关节功能丧失，这都与本例患者表现不符。
从本例患者发病病程和皮疹的形态特征考虑，非感染性病因如血管炎和血液系统恶性肿瘤的可能性不大，但仍需行检查加以鉴别。由于患者有轻度的低氧血症，所以有必要进一步行胸片检查以查明原因。
实验室检查： 白细胞计数 6.4×109/L，中性粒细胞占 78％，淋巴细胞占 16%，单核细胞占 5%，血红蛋白水平 153 g/L，血小板计数 99×109/L；血清钠 133 mmol/L，血清钾 3.5 mmol/L，肌酐 88μmol/L，血糖 5.5 mmol/L；天门冬氨酸氨基转移酶（AST；谷草转氨酶；正常范围 0-50U/L）58U/L，谷丙转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶及尿常规检测结果均在正常范围之内。
对患者进行腰椎穿刺，脑脊液呈无色外观，含 15 个有核细胞（75％ 为中性粒细胞）、4240 个红细胞、血糖 3.0 mmol/L（正常范围 2.8-4.4 mmol/L）、蛋白 49 mg/dL（正常范围 15-45 mg/dL）；脑脊液涂片革兰染色未发现微生物成分。胸片显示明显肺间质影，无实变影。HIV 抗体检测和快速血浆反应素试验均为阴性。
解析：从检验结果来看，脑脊液正常血糖水平、轻度蛋白升高以及革兰染色涂片未找到微生物，均不支持细菌性脑膜炎的诊断。脑脊液异常细胞增多可由多种病原体感染造成，如单纯疱疹病毒（HSV）感染、落基山斑疹热和西尼罗河病毒感染；而全身泛发性斑丘疹、精神状态正常及病理反射未引出，均提示 HSV 感染性脑膜炎的可能性不大。
快速血浆反应素试验阴性不支持梅毒诊断。由于急性 HIV 感染可以出现 HIV 抗体检测阴性结果，所以应加做逆转录酶-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测 HIV。从上述讨论来看，病毒感染性疾病如登革热、EB 病毒感染和其他病毒疹应纳入主要考虑范围之内。
立克次体感染和细菌性感染如奈瑟氏菌，通常不会表现为散发的麻疹样皮疹，诊断的可能性不大。基于此，使用头孢曲松和多西环素经验性治疗比较明智。
治疗：患者开始接受头孢曲松和多西环素的经验性治疗，用以覆盖治疗细菌和立克次体感染。虽然患者用药后仍然发热 1 天，但是患者自诉症状有所缓解。皮疹没有变化迹象。随后，该患者出院并继续口服多西环素治疗。而出院当时，病毒和立克次体感染血清学检测结果尚未获得。
解析：立克次体感染特别是落基山斑疹热，可以解释本例患者发热、肌痛、头痛、麻疹样皮疹（累及躯干、手掌和足底）及轻度血小板减少的症状体征。落基山斑疹热是由立氏立克次体引起、由蜱传播的疾病；因为立氏立克次体在外周血中并不大量存在，所以 PCR 方法检测该病原体不敏感；检测抗立氏立克次体的 IgG 和 IgM 抗体可用以确诊。经验性使用多西环素治疗，同时等待滴度检测结果的方案得当。
登革热仍是一个不能除外的诊断，因此，应进行登革热特异性 IgG 和 IgM 的免疫学检测。对既往有登革病毒感染史者，应密切监测病情进展，以免恶化成为登革出血热或登革休克综合征；对于初次感染该病毒者，一般不会出现上述严重的合并症。
检验结果回报：巨细胞病毒（CMV）、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体以及 CMV 核酸 PCR 检测结果均为阴性；口咽拭子标本 PCR 检测流感病毒和呼吸道合胞病毒结果阴性；EB 病毒血清学检查核抗原阳性、早期抗原阴性、抗病毒衣壳抗原 IgG 抗体阳性、病毒载量为 13200 拷贝/mL。
落基山斑疹热和鼠型斑疹伤寒相关抗体阴性；血培养阴性；脑脊液培养出痤疮丙酸杆菌（可能为取材时污染）；麻疹特异性 IgM 抗体阳性（15.82 单位/mL；阳性界值 1.21），麻疹特异性 IgG 抗体同样阳性，鼻咽拭子麻疹病毒核酸 PCR 检测结果阳性。
解析：通过检验结果「麻疹特异性 IgM 抗体阳性及鼻咽拭子 PCR 结果阳性」，可确诊本例患者为麻疹。麻疹的传染性极强，因此，病患接触者的追踪势在必行。
随访：患者康复且没有后遗症。医疗卫生机构和当地卫生部门进行了广泛的感染控制调查，共 600 人曾与该患者有所接触，经过随访没有发现继发性麻疹病例。
精彩点评
麻疹是一种高度传染的急性病毒感染性疾病，其病原麻疹病毒属于副黏液病毒科，为单股、负链、有包膜的 RNA 病毒。
该病的发病率在诸如美国等的发达国家中极低，有报道称美国于 2000 年已消灭麻疹（定义为至少 12 个月内没有连续传染病例），但前往麻疹流行区旅游者中感染病例时有发生，局部地区散发病例也有所报道。
本例患者久居于威斯康星州东北部，但近期有前往麻疹病例散发地区（墨西哥）的旅游史。自 1996 年墨西哥实行免费、强制国家免疫计划以后，当地麻疹疫情得以控制；然而，输入性病例仍有发生。
回溯本例患者前往加州旅行的那段时间，恰逢该州麻疹疫情暴发。自 2014 年 1 月至 4 月，加州公共卫生部门共报告有 58 例麻疹确诊病例，该病例数量是自 1995 年以来报告最多的一次。
对于近期有麻疹疫区接触史、病患接触史或疑似病例暴露史者，主诉发热、皮疹时应高度警惕麻疹病毒感染。但对于从未接诊过类似病例的医护人员而言，诊断该病确有困难。典型病例常描述特征性出疹顺序，为诊断提供重要线索：始见于耳后、颈部、沿着发际边缘，随后向下蔓延，遍及面部、躯干及上肢，最后累及下肢及足部，皮疹呈离心性分布。
典型麻疹可分为四期：潜伏期、前驱期、出疹期和恢复期。潜伏期约 10 天。前驱期一般为 3-4 天，表现为麻疹「3C」的症状：即咳嗽（cough）、鼻炎（coryza）、结膜炎（conjunctivitis）。本例患者仅诉有咳嗽，没有发现结膜炎和 Koplik 斑。
Koplik 斑通常为一过性，且在麻疹患者中仅 50%-70% 患者有该体征。头痛、轻度胃肠道症状和轻度脑脊液异常细胞增多也较常见，但不具有特异性。
对本例患者给予经验性抗立克次体病治疗，该处理方案较为明智，因为发热、瘀点皮疹和头痛三联征是落基山斑疹热的常见临床表现。此外，该病还是南加州认知度较广泛的一种疾病，延误诊治往往导致不良预后。值得关注的是，落基山斑疹热在 2013 年发病情况仅为 15 例/100000 人口，而 2014 年麻疹病例数远超过落基山斑疹热。
麻疹传染性极强，与麻疹病例密切接触后，10 名易感者中约 9 人会感染为麻疹病例。该病毒传播通过感染者呼吸、咳嗽或打喷嚏的呼吸道分泌物形成的飞沫传播。经检测发现，感染者所处密闭环境中的病毒空气飞沫可持续存在 2 小时。
麻疹患者出疹前 4 天至出疹后 4 天具有传染性。由于本例患者确诊为麻疹病毒感染有所延误，同时缺乏有效的空气源隔离防护措施，因而患者的诊治医护人员、其他患者、家属成为被传染的高危人群。庆幸的是，本病例后续追踪并未发现继发感染者。
该病例还提示临床要关注获取详细疫苗接种史的必要性。实际临床工作中，通常对儿童会格外注意询问预防接种史，但对成人患者往往忽略了这部分病史。
对于疫苗接种安排，美国免疫实施咨询委员会的推荐如下：儿童接种两剂「麻腮风」三联疫苗，12 至 15 月龄时接种第一剂、4 至 6 岁入学前接种第二剂疫苗。对于未接种过疫苗的高危感染成年人，如大学生、高中后其他教育机构学生、医护人员和国际旅客，推荐接种两剂疫苗；对于年龄 18 岁及以上的其他成年人，建议接种一剂疫苗。
此外，现认为 1963 年至 1967 年期间接种灭活的疫苗病毒株免疫无效，因此，该期间接种疫苗的人群应再次接种活疫苗获得免疫。对于既往麻疹患者（实验室检验确诊）或有确切证据具有免疫力者，则不必接种疫苗。
在美国，近期因麻疹疫苗接种率下降已导致好几起麻疹疫情的暴发。人们不愿接种麻疹疫苗或者家长不让孩子接种疫苗的原因，可能基于对疫苗导致自闭症风险增加的担忧，或起源于著名科学期刊 The Lancet 的一篇论文（研究认为接种疫苗与生长发育迟滞有关，但后来证实该研究数据有误而被撤销）。尽管后来有研究驳斥这些负面结论，但人们仍心存疑虑。
当疫苗接种率低于某一阈值时，常发生疫苗可预防性疾病的暴发，从而将整个社会置于疾病流行的危险境地—这个所谓的「阈值定理」是基于「群体免疫」这一概念，该概念解释了为什么疫苗接种覆盖率没有达到 100％ 时，有可能消灭某种传染病的原因。
美国正在暴发的一起麻疹疫情，始于加州迪斯尼乐园一名未经免疫的患者。自 2015 年 2 月 20 日以来，经证实共有 133 名美国本土居民的感染与该起疫情有关。加州 110 名患者中，49 人（45%）未接种过疫苗，另外 43% 免疫或接种状态不明确。
最新有评论指出，若要防止麻疹成为地方流行病，务必使全部有需要的人有效接种疫苗，还需对心存疑虑的家长和家庭做出承诺，所获得的疫苗是安全而有效的。
临床启示
在疾病的诊断与鉴别诊断的过程中，需要缜密的临床思维对病例进行抽丝剥茧般地分析，根据有限的临床线索尽可能考虑全面。在众多的鉴别诊断之中，需根据当地疾病谱情况大致将患病可能罗列出主次顺序，并采用进一步合理的化验检查对每种可能加以排除和肯定。
本病例来自美国，根据当地疾病谱情况，麻疹并非主要流行病，甚至是罕见病。因此，对于当地医生在接诊这样的病例时，尽管患者已呈现麻疹几种主要特征如发热、咳嗽、皮疹等，临床分析时不将麻疹作为首要鉴别诊断考虑也是合理的。
无论在国内还是国外，由于麻疹疫苗的逐渐普及、麻疹发病率的下降，临床医生所面对的典型麻疹病例较过去大幅减少了，年轻的临床医生以及非感染科专业医生接诊类似病例时往往没有意识将麻疹纳入鉴别诊断的范围内。
然而，随着麻疹疫情暴发的报道层出不穷，应明确仍不能对该病掉以轻心，提示还须加强对该疾病的医学教育，强化临床医生对该病的鉴别诊断能力。否则，我们将面临「疾病近在眼前却视而不见」的危险。
