从首个核苷类药物拉米夫定（贺普丁，LAM）的一系列优化治疗方案的形成，到2010年中国《慢性乙型肝炎防治指南》（简称新版指南）纳入优化治疗策略，优化治疗在慢性乙肝（CHB）治疗中的地位正受到越来越多的关注，LAM及其相关研究在这一过程中发挥了极其重要的作用。
阳春三月，由《中华传染病杂志》主办、葛兰素史克投资有限公司赞助的“名师出高徒——2011拉米夫定优化治疗病例解读赛”在上海拉开帷幕。赛事针对经治、乙肝肝硬化和应答不佳3类患者，采取专家提供典型病例和参赛者自备病例相结合的形式，通过历时4个月近100场比赛，将覆盖全国4000余名临床医师，充分体现“从实践中来，到实践中去”的优化治疗原则，推动优化治疗的临床实践。
在全国广泛征集病例的基础上，3月20日，项目启动会在沪举行。由30位国内知名学者组成的专家组针对临床实践中常见的“单药序贯”等误区，通过示范病例深入诠释了优化治疗策略和循证依据。启动会上同时公布了赛程和评分标准。现将示范病例总结如下，以飨读者。
经治患者优化治疗病例
病例1
简要病史 患者因发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性3年、LAM治疗后停药3个月、乏力2周入院。患者2002年诊断为乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性CHB，应用LAM治疗2年后达到HBeAg血清转换，继续服药1年后停药。本次入院后查丙氨酸氨基转移酶（ALT）为115 U/L，HBeAg阳性，HBV DNA为5.0×107 copies/ml。
治疗经过 患者为LAM初治停药后复发，参照优化治疗原则（图1），给予LAM治疗。24周后查HBV DNA＜500 copies/ml，ALT为45 U/L。48周查ALT 正常，HBV DNA 转阴，HBeAg阴性。此后长期随访均提示ALT复常、HBV DNA转阴且HBeAg阴性。
治疗体会 对达停药标准停药的患者仍须密切随访，以尽早发现复发。LAM经治患者复发后给予LAM再治仍可获得良好应答。再治时仍须根据早期病毒学应答（24周，也可提前至12周）选择优化治疗方案。
病例2
简要病史 患者因发现HBsAg阳性5年、肝功能异常半年入院。确诊为HBeAg阳性CHB。查ALT
为375 U/L，HBV DNA为9.2×10^7 copies/ml。
治疗经过 患者应用聚乙二醇干扰素治疗36周后ALT复常，HBV DNA降至 105 copies/ml，HBeAg仍为阳性，遂停药观察。3个月后复查HBV DNA升高为10^7copies/ml，ALT为248 U/L，提示对干扰素治疗应答不佳，遂改用LAM治疗。12周后查ALT为59 U/L，HBV DNA 降为9.1×10^2 copies/ml。20周时复查HBV DNA 为7.9×10^2 copies/ml，ALT复常。第20~36周期间患者自行将LAM减量，且未随访。第36周患者就诊，查ALT正常，HBV DNA为5.8×10^6 copies/ml，HBV突变测序结果提示180、204位点有突变，考虑出现LAM耐药。遂加用阿德福韦酯（ADV）治疗，24周和48周查ALT均正常，HBV DNA＜500 copies/ml。
治疗体会 研究显示，LAM耐药后加用ADV较换用恩替卡韦（ETV） 更有效，24周HBeAg血清学转换率分别为38.9%和0%（图2），耐药率更低（分别为0%和25%）。故新版指南建议尽量避免单药序贯治疗。在检出LAM基因型耐药或HBV DNA 开始升高时加用ADV并长期应用，可强效抑制病毒，且耐药发生少，患者预后好。
肝硬化患者优化治疗病例
简要病史 患者因发现HBsAg阳性10年、肝功能异常2个月入院。查ALT为67 U/L，HBsAg、HBeAg、抗乙肝病毒核心抗原的抗体（抗-HBc阳性），HBV DNA为5.7×107 copies/ml。结合肝活检病理结果诊断为乙肝肝硬化。
治疗经过 给予LAM治疗6个月后ALT复常，HBV DNA降至104 copies/ml。继续LAM治疗3个月后，2次查HBV DNA增高至2.7×105 copies/ml，ALT仍正常。提示发生病毒学突破，经检查存在YMDD 变异（M204V）。遂加用ADV治疗，6个月后HBV DNA降至3.5×104 copies/ml，肝功能正常。12个月后再次复查HBV DNA已低于检测水平（最低检测下限 60 copies/ml）。
治疗体会 对HBV DNA阳性、ALT正常或轻度升高的慢性HBV感染者，应综合考虑年龄、家族史等因素决定是否行抗病毒治疗，必要时通过肝组织活检决定下一步治疗。肝硬化患者须长期抗病毒治疗，预防耐药对肝硬化患者至关重要。优化治疗方案是预防耐药的关键策略，发生LAM耐药时应及早调整治疗方案，及时加用ADV能使患者更多获益（图3）。
应答不佳患者优化治疗病例
简要病史 患者因发现HBsAg阳性10年、眼黄及尿黄1个月入院。查ALT为899 U/L，HBV DNA为8.5×10^7 copies/ml。
治疗经过 参照LAM优化治疗原则（图4），选择给予LAM抗病毒治疗。24周时患者ALT复常，HBV DNA降至1.79×104 copies/ml。评估其为部分病毒学应答（图4），遂加用ADV治疗。
48周时查HBV DNA降至低于检测下限（103 copies/ml），此后多次随访HBV DNA持续低于检测下限，肝功能正常。第4年时患者因胃癌行手术治疗，术后监测肝功能正常，HBV DNA阴性，化疗期间继续服用LAM加ADV治疗。
治疗体会 在开始抗病毒治疗时，须充分考虑患者基线特征选择治疗方案。治疗中的规律随访和监测可保证患者长期治疗的依从性。
对LAM部分应答患者，应及时调整方案，尽量避免序贯治疗，而是加用无交叉耐药的NA如ADV，仍可获得理想疗效（图4）。
小结
适时选择LAM优化治疗方案可使经治、乙肝肝硬化和初治患者获得满意应答，而序贯治疗因易导致多重耐药等原因已被新版指南摈弃。期待临床医师踊跃参与此次赛事，更期待通过这次比赛，推动我国CHB抗病毒治疗临床实践的更快进展。
