NA停药复发再治疗策略

2011-08-28 00:00 来源:医学论坛报 作者:
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病情简介

患者因发现乙肝表面抗原(HBsAg)阳性、反复丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常8年、乏力、纳差2周于2008年6月首次就诊,既往未行规范治疗。查体无明显阳性体征,肝功能检查提示,ALT为622 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)为284 U/L。乙肝标志物检查提示HBsAg、乙肝e抗原(HBeAg)、抗乙肝核心抗体(抗HBc)阳性,HBV DNA为6.5×107 IU/ml。

患者被确诊为HBeAg阳性慢性乙型肝炎,接受LAM(100 mg/d)治疗,6个月后HBV DNA降至低于100 IU/ml, ALT正常。其后患者自行停用LAM且未随访。停药3月后(2009年4月)患者出现乏力、纳差,查ALT为1122 U/L,HBV DNA 1.23×106 IU/ml,提示出现肝炎复发,查YMDD变异株阴性,考虑病情反复与患者依从性不佳有关。

分析:复发是NA共同问题

中国《慢性乙肝防治指南》等权威指南均指出,抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。在现有NA中,LAM可显著降低肝硬化患者疾病进展风险,也是目前唯一经临床随机对照试验(4006研究)证实可降低肝癌发生风险的NA。

但所有口服抗病毒药物都面临停药后复发这一共同问题。由于现有抗HBV药物不能完全清除细胞内的闭合环状DNA(cccDNA),一旦停药后,cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制,导致停药后复发。临床上也观察到各种口服抗病毒药物均存在停药后复发,且复发率均超过50%。

口服抗病毒药物停药后复发因素包括患者、病毒和药物等多方面。年龄、巩固治疗时间、基线HBeAg状态等因素对停药后复发有重要的预测价值。40岁以上患者较易出现复发,若巩固治疗时间不够,则更易复发。取得完全应答后巩固治疗时间越长,患者复发率越低。基线HBeAg阴性的患者因本身持续应答率低,停药后复发率也相对较高。停药后复发可导致病情恶化,应予以高度重视。

该患者应用LAM治疗超过3个月,因依从性欠佳自行停药,符合LAM经治患者的定义。下一步应如何处理?

分析:复发再治策略

中国《慢性乙肝防治指南》建议,对经治患者,如停药后出现HBV DNA阳性且ALT≥2倍正常上限(ULN)者,应再次给予抗病毒治疗。《拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要》对LAM经治患者再治疗策略的建议指出,对未达到停药标准停药但未出现耐药且停药时HBV DNA阴转的患者,建议LAM优化治疗或视情况给予联合治疗等策略(图1)。

病情演变

患者自2009年4月起再次接受LAM(100 mg/d)治疗,6个月后检测HBV DNA降至低于102 IU/ml,ALT复常。

但随访至18个月(2010年10月)时,发现HBV DNA再度升高为1.08×104 IU/ml,ALT水平正常。1个月后复查HBV DNA增至7.83×107 IU/ml,查YMDD变异株阳性,ALT为230 U/L,提示发生耐药。

分析:联合治疗是耐药患者的良好选择

中国《慢性乙肝防治指南》建议,在NA治疗过程中,应密切监测,一旦发现耐药,应尽早给予救援治疗。那么,发生耐药后如何选择方案,是加用ADV,还是换用更强效的药物,如恩替卡韦(ETV)?

一项韩国研究将104名LAM耐药患者随机分为换用ETV 1.0 mg/d、换用阿德福韦酯(ADV,10 mg/d)和加用ADV(10 mg/d)联合治疗3组,治疗24个月后,以LAM加ADV联合治疗组HBeAg血清转换率最高(38.9%),耐药率最低(0%),6个月时联合治疗组HBV DNA转阴率亦最高(68.6%),提示联合治疗疗效最佳,优于换用ETV组和换用ADV组(图2)。

同时,有临床研究显示,因对某一NA发生耐药而改用其他NA治疗时,可筛选出多重耐药的变异株,因此,中国《慢性乙肝防治指南》已明确提出应避免单药序贯治疗。此外,由于LAM或替比夫定(LdT)和ETV存在交叉耐药,故对LAM和LdT耐药患者,换用ETV后远期耐药发生高,美国肝病研究学会(AASLD)2009版指南建议,对LAM或LdT耐药的患者不推荐换用ETV,而应加用无交叉耐药的ADV或替诺福韦(TDF)。鉴于目前TDF尚未在我国上市,因此,加用ADV成为目前中国患者LAM或LdT耐药管理的恰当选择。LAM联合ADV方案充分的安全性证据也是其临床优势之一。

病情演变

加用ADV(10 mg/d)治疗后,患者的HBV DNA迅速降至低于102 IU/ml,ALT复常,疗效满意。

治疗体会

慢性乙型肝炎患者使用NA抗病毒治疗是个长期的过程,患者的依从性至关重要。该患者在应用LAM治疗过程中因依从性不佳而出现复发(图3)。对出现病毒学突破的患者应认真分析原因,在治疗中给予密切监测以及时发现耐药,并尽早给予救援治疗。结合中国国情,对LAM耐药后患者,加用ADV联合治疗是较好的选择,可获得满意疗效。

编辑: 冯志华

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