病情简介
患者因发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、反复丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常8年、乏力、纳差2周于2008年6月首次就诊，既往未行规范治疗。查体无明显阳性体征，肝功能检查提示，ALT为622 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为284 U/L。乙肝标志物检查提示HBsAg、乙肝e抗原（HBeAg)、抗乙肝核心抗体（抗HBc）阳性，HBV DNA为6.5×107 IU/ml。
患者被确诊为HBeAg阳性慢性乙型肝炎，接受LAM（100 mg/d）治疗，6个月后HBV DNA降至低于100 IU/ml， ALT正常。其后患者自行停用LAM且未随访。停药3月后（2009年4月）患者出现乏力、纳差，查ALT为1122 U/L，HBV DNA 1.23×106 IU/ml，提示出现肝炎复发，查YMDD变异株阴性，考虑病情反复与患者依从性不佳有关。
分析：复发是NA共同问题
中国《慢性乙肝防治指南》等权威指南均指出，抗病毒治疗是慢性乙肝治疗的关键。在现有NA中，LAM可显著降低肝硬化患者疾病进展风险，也是目前唯一经临床随机对照试验（4006研究）证实可降低肝癌发生风险的NA。
但所有口服抗病毒药物都面临停药后复发这一共同问题。由于现有抗HBV药物不能完全清除细胞内的闭合环状DNA（cccDNA）,一旦停药后，cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致停药后复发。临床上也观察到各种口服抗病毒药物均存在停药后复发，且复发率均超过50%。
口服抗病毒药物停药后复发因素包括患者、病毒和药物等多方面。年龄、巩固治疗时间、基线HBeAg状态等因素对停药后复发有重要的预测价值。40岁以上患者较易出现复发，若巩固治疗时间不够，则更易复发。取得完全应答后巩固治疗时间越长，患者复发率越低。基线HBeAg阴性的患者因本身持续应答率低，停药后复发率也相对较高。停药后复发可导致病情恶化，应予以高度重视。
该患者应用LAM治疗超过3个月，因依从性欠佳自行停药，符合LAM经治患者的定义。下一步应如何处理？
分析：复发再治策略
中国《慢性乙肝防治指南》建议，对经治患者，如停药后出现HBV DNA阳性且ALT≥2倍正常上限（ULN）者，应再次给予抗病毒治疗。《拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要》对LAM经治患者再治疗策略的建议指出，对未达到停药标准停药但未出现耐药且停药时HBV DNA阴转的患者，建议LAM优化治疗或视情况给予联合治疗等策略（图1）。
病情演变
患者自2009年4月起再次接受LAM（100 mg/d）治疗，6个月后检测HBV DNA降至低于102 IU/ml，ALT复常。
但随访至18个月（2010年10月）时，发现HBV DNA再度升高为1.08×104 IU/ml，ALT水平正常。1个月后复查HBV DNA增至7.83×107 IU/ml，查YMDD变异株阳性，ALT为230 U/L，提示发生耐药。
分析：联合治疗是耐药患者的良好选择
中国《慢性乙肝防治指南》建议，在NA治疗过程中，应密切监测，一旦发现耐药，应尽早给予救援治疗。那么，发生耐药后如何选择方案，是加用ADV，还是换用更强效的药物，如恩替卡韦（ETV）？
一项韩国研究将104名LAM耐药患者随机分为换用ETV 1.0 mg/d、换用阿德福韦酯（ADV，10 mg/d）和加用ADV（10 mg/d）联合治疗3组，治疗24个月后，以LAM加ADV联合治疗组HBeAg血清转换率最高（38.9%），耐药率最低（0%），6个月时联合治疗组HBV DNA转阴率亦最高（68.6%），提示联合治疗疗效最佳，优于换用ETV组和换用ADV组（图2）。
同时，有临床研究显示，因对某一NA发生耐药而改用其他NA治疗时，可筛选出多重耐药的变异株，因此，中国《慢性乙肝防治指南》已明确提出应避免单药序贯治疗。此外，由于LAM或替比夫定（LdT）和ETV存在交叉耐药，故对LAM和LdT耐药患者，换用ETV后远期耐药发生高，美国肝病研究学会（AASLD）2009版指南建议，对LAM或LdT耐药的患者不推荐换用ETV，而应加用无交叉耐药的ADV或替诺福韦（TDF）。鉴于目前TDF尚未在我国上市，因此，加用ADV成为目前中国患者LAM或LdT耐药管理的恰当选择。LAM联合ADV方案充分的安全性证据也是其临床优势之一。
病情演变
加用ADV（10 mg/d）治疗后，患者的HBV DNA迅速降至低于102 IU/ml，ALT复常，疗效满意。
治疗体会
慢性乙型肝炎患者使用NA抗病毒治疗是个长期的过程，患者的依从性至关重要。该患者在应用LAM治疗过程中因依从性不佳而出现复发（图3）。对出现病毒学突破的患者应认真分析原因，在治疗中给予密切监测以及时发现耐药，并尽早给予救援治疗。结合中国国情，对LAM耐药后患者，加用ADV联合治疗是较好的选择，可获得满意疗效。
