窦晓光:HBV母婴传播阻断——争议与新证据

2011-09-01 00:00 作者:
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在HBsAg阳性妊娠妇女中,有多少是HBV DNA阳性者?又有多少属于高病毒载量者?

停用抗病毒药物后会导致妊娠妇女疾病发作风险升高吗?妊娠妇女发生耐药的风险会升高吗?会给后续治疗带来困难吗?

乙型肝炎母亲母乳喂养安全吗?

有研究显示,对于乙肝e抗原(HBeAg)阳性的母亲,多数母乳中可以检测到乙肝病毒(HBV)DNA。在理论上,母乳中的病毒可能通过婴儿破损的口腔或消化道黏膜进入体内,从而可能引起婴儿发生HBV感染。因此,有学者认为母乳有危险,反对母乳喂养。但是,也有不少临床研究显示,即使母乳中可以查到HBV DNA,但实际上也并未引起新生儿的HBV感染,因而主张可以进行母乳喂养。

目前的共识是,无论母亲是HBeAg阳性还是阴性,只要新生儿在出生后12 小时内接受乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的注射,就可接受母乳喂养。我国2010年的指南也是这样推荐的(编者注:近期,上海复旦大学学者郑英杰等完成的一项荟萃分析显示,母亲是HBV感染者,无论其传染性如何,均可对已常规接种过乙肝疫苗的婴儿进行母乳喂养。详见2011年7月21日《中国医学论坛报》A2版)。

妊娠晚期注射HBIG可预防母婴传播吗?

在我国,以妇产科医师和妇幼保健人员为主的医务工作者经研究后认为,在妊娠晚期,给HBV慢性感染的妊娠妇女注射HBIG,可以降低HBV母婴传播危险。因此,有些学者主张妊娠妇女在妊娠晚期接受HBIG注射。

但是,这些相关文献均是来自我国的研究,而且这些研究并非随机对照研究。另外,世界卫生组织及我国卫生部也都没有建议采用该方法预防HBV的母婴传播。

妊娠妇女接受HBIG注射是否真的可中和病毒?这是否会导致HBV免疫逃逸株的产生?如果该免疫逃逸株在人群中传播,那么,目前的乙肝疫苗是否就可能无法成功预防HBV感染?

目前尚无充分的研究证据来回答上述问题,因此,不建议采用该方法来阻断HBV母婴传播。

妊娠期抗病毒治疗可预防母婴传播吗?

高病毒载量妊娠妇女口服拉米夫定(LAM)等抗病毒药物是否可提高母婴传播阻断率尚有争议。

母婴传播阻断失败者均为高病毒载量的妊娠妇女

瑞士学者于2010年发表的多中心研究显示,2005-2006年期间,在141名母亲HBsAg阳性、接受联合免疫的新生儿中,母婴传播阻断率为100%。

第四军医大学学者今年发表的研究显示,在214例HBsAg阳性的妊娠妇女中,HBIG联合乙肝疫苗注射的HBV母婴传播阻断失败率为4.7%(10/214例),在阻断失败组中,母亲均为HBV DNA高载量。

美国学者报告,如果不对新生儿进行联合免疫阻断,90%的HBsAg阳性母亲所分娩的新生儿可感染HBV。联合免疫的母婴传播阻断失败率3~7%,失败的主要原因是妊娠妇女高病毒载量(>108 copies/ml)。

澳大利亚学者进行的一项全国性前瞻性研究纳入313例HBsAg阳性妊娠妇女,其中213例(68%)HBV DNA阳性,92例(29%)HBeAg阳性。结果显示,138名由HBV DNA阳性母亲分娩的婴儿在出生后9个月接受HBV DNA检测,仅4名婴儿HBsAg与HBV DNA均阳性。导致母婴传播阻断失败的主要原因是发生了病毒对疫苗和HBIG的免疫逃逸。

但在母亲HBV DNA<108 copies/ml组中,母婴传播阻断成功率为100%。

抗病毒治疗可阻断母婴传播,但相关研究证据级别不高

我国学者进行的一项多中心、随机、安慰剂对照研究纳入150例高病毒载量的妊娠妇女(HBV DNA>109 copies/ml),其中56例妊娠妇女在妊娠26~30周开始口服LAM,59例不接受抗病毒治疗(对照组)。这些妇女所分娩的新生儿均接受HBIG和乙肝疫苗注射。

结果显示,抗病毒治疗组所分娩的婴儿在出生后52周,其HBsAg阳性率、HBsAb阳性率及HBV DNA阳性率分别为18%和84%和20%,对照组分别为39%、46%和61%。

但是,该研究脱落的病例太多,治疗组脱落率为13%,对照组为31%,研究的证据级别受到影响。

荷兰学者报告,HBV DNA>1.2×109 copies/ml的妊娠妇女在妊娠最后1个月口服LAM,母婴传播阻断失败率为12.5%(1/8例),未接受抗病毒治疗组则为28%(7/25例)。但研究样本量较小。

去年的一项荟萃分析(纳入37项随机对照研究、共5900名新生儿)显示,联合免疫的母婴传播阻断成功率>90%,高病毒载量妊娠妇女口服抗病毒药物安全、有效。

其他问题与争议

剖宫产能预防围产期的HBV母婴传播吗?

在分娩方式对围产期HBV传播危险影响方面,不同的研究,其结果不同。

我国学者在301例HBsAg阳性妊娠妇女进行了研究。在该研究中,所有婴儿均接受规范的联合免疫。结果显示,经阴道分娩、使用产钳或真空吸引或剖宫产对婴儿HBV感染危险的影响无差异[《中华医学杂志》(英文版) 2002,115:1510]。

但也有相反的研究结果。一项对随机对照研究进行的荟萃分析显示,与经阴道分娩组相比,择期剖宫产可降低HBV母婴传播发生率(28%对10.5%),但差异无显著性[《病毒学杂志》(Virol J) 2008,5:100]。

国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。

如何判断妊娠晚期抗病毒治疗的时机?

对于高HBV DNA载量妊娠妇女,可在妊娠晚期进行抗病毒,但治疗获益与风险的证据还远远不足。

策略之一是根据妊娠妇女病毒载量来决定妊娠晚期是否进行抗病毒治疗,但开始治疗的病毒载量阈值是多少尚无定论。有学者认为,该阈值与妊娠妇女之前的分娩是否发生过HBV母婴传播相关。如果之前分娩的婴儿病毒检测阳性,开始抗病毒治疗的阈值应低一些(HBV DNA>106 copies/ml);如果之前分娩的婴儿病毒阴性,则可将抗病毒治疗的HBV DNA阈值定为>108 copies/ml[《克利夫兰临床医学杂志》(Cleve Clin J Med)2009,76(S3):S25]。

(作者:中国医科大学附属盛京医院 窦晓光)

编辑: 冯志华

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