2015 诺贝尔生理学或医学奖:青蒿素与疟疾

2015-10-05 22:43 来源:丁香园 作者:郁闷中落寞
字体大小
- | +

北京时间 2015 年 17 时 30 分,来自中国宁波的屠呦呦因发现了治疗疟疾的药物青蒿素,与 William C. Campbell 和 Satoshi Ōmura 共同获得了今年的诺贝尔生理学或医学奖。下面为大家简单介绍一下青蒿素与疟疾之间的关系。

何为疟疾?

疟疾,俗称打摆子、寒热病。作为一种古老的疾病,人类对疟疾的记载已经有 4000 多年历史。公元前 2700 年,中国的古典医书《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状:发热、寒颤、出汗退热等。

疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。疟疾的孢子体经蚊虫叮咬进入人体皮肤进而移动到肝脏,侵入肝细胞后,经过一段时间的增殖,肝裂殖体破裂释放裂殖子进入血液,开始无性繁殖。其中一些可以发展进化为有性繁殖的配子体,进而形成合子。寄生于蚊子的卵囊,卵囊破裂释放出孢子经迁移至唾液腺,叮咬后进入人体内。如下图

111.jpg

寄生于人体的疟原虫共有四种,即间日疟原虫,三日疟原虫,恶性疟原虫和卵形疟原虫。我国主要为间日疟原虫和恶性疟原虫。典型的周期性寒战、发热、出汗可初步诊断。不规律发热,而伴脾、肝肿大及贫血,极有可能是感染了疟原虫。在患者寒战发作时采血,用血涂片方式找到疟原虫即可确诊。 疟疾感染患者主要出现 4 个时期: 潜伏期、发冷期、发热期、出汗期。

WHO 预计 2000-2010 这 10 年间,全球疟疾感染率上升 17%,死亡率为 26%。目前人类对付疟疾的最有力的药物均源于两种植物提取物,一是法国科学家 19 世纪初从植物金鸡纳树皮上提取出的奎宁,二是我国科学家 20 世纪 70 年代从青蒿中提取的青蒿素。 

关于青蒿素

青蒿素是中国药学工作者从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧基团的倍半萜内酯类化合物。其中青蒿素化学结构的确定,是天然药物化学中十分重要的一环。提取温度超 60 度之后,有效治疗疟疾的青蒿素分解失效。 1971 年下半年,屠呦呦提出用乙醚提取青蒿素(乙醚的沸点为 34.6 度),提取物抗疟作用率达 95% 到 100%,这一方法对证明青蒿粗提物有效性起到了关键作用。

222.jpg
图. 青蒿素的化学结构(由 Alan Hoofring 绘制)

由于青蒿素结构特殊,抗疟作用效率高、速度快、毒性低并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性,其逐渐成为世界卫生组织推荐的新型抗疟疾药物,是抗疟药史上的重大突破,并且为抗疟药的研究与发展奠定了新的基础。

青蒿素对疟原虫的作用机制

青蒿素无论在体内和体外的实验中均对疟疾有很好的杀灭效果。罗丹等 2014 年在《中国医学创新》杂志发表文章,综述了青蒿素抗疟疾的机制主要有三条:

1. 自由基的抗疟作用

青蒿素及其衍生物化学结构中的过氧桥这一基团是抗疟作用中最重要的结构。改变过氧基团,青蒿素的抗疟作用消失。青蒿素在体内活化后产生自由基,继而氧化性自由基与疟原虫蛋白络合形成共价键,使蛋白失去功能导致疟原虫死亡。另一种观点认为青蒿素转化为碳自由基发挥烷化作用是疟原虫的蛋白烷基化。目前这一观点被广泛认可。

2. 对红内期疟原虫的直接杀灭作用

青蒿素选择性杀灭红内期疟原虫是通过影响表膜-线粒体的功能,阻断宿主红细胞为其提供营养,从而达到抗疟的目的。同时青蒿素对疟原虫配子体具有杀灭作用。

3. 抑制 PfATP6 酶的抗疟作用

有研究推测青蒿素及其衍生物对 PfATP6(Plasmodium falciparumcalcium ATPase 6)具有强大而特异的抑制效果。PfATP6 是恶性疟原虫基因组中唯一一类肌浆网/内质网钙 ATP 酶(sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase,SERCA)。青蒿素抑制 PfATP6,使疟原虫胞浆内钙离子浓度升高,引起细胞凋亡,从而发挥抗疟作用。

前期研究表明: 电子传递的变化或环境因素、翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)、PfATP6 第 769 位的丝氨酸突变为天冬酰胺(S769N)等均与青蒿素耐药现象有关。

2015 年 4 月著名科学期刊《Nature》发表了 Mbengue A 等的文章。其研究者证明: 青蒿素及其衍生物是恶性疟原虫磷脂酰肌醇-3-激酶 (phosphatidylinositol-3-kinase ,PfPI3K) 的强效抑制剂。

PI3K 在恶性疟原虫的耐药突变体中表现为表达上调。耐药突变体中的多聚泛素化 PI3K 减少,而这种激酶的水平升高,其酯化产物 PI3P(phosphatidylinositol-3-phosphate ,PI3P) 的水平也升高。PI3P 的水平可以反映疟原虫的耐药水平。这说明 PI3P 是疟原虫耐药的关键点。

青蒿素已经耐药?

上世纪 60 年代抗疟药耐药性首次成为一项全球性问题,当时疟原虫对氯喹这种广泛使用的抗疟药产生了耐药性。其潜在的基因突变无情地席卷全球,迫使公共卫生官员不得不寻找抵抗疟疾的新方法。

今天,屠呦呦教授及其同事发现的青蒿素获得诺奖似乎让大家充满了希望,然而有报道称早在 2003 年和 2004 年,首例以青蒿素为基础的综合疗法的耐药性案例就在泰国柬埔寨边界出现。过去十年里,治疗疟疾最有效的药物青蒿素已在柬埔寨、缅甸、越南、老挝以及泰国边境地区的越来越多患者中失效。

历史是否将再次重演,这种寄生虫是否会再次在全球泛滥,在这个喜大普奔的日子,仍然值得我们深思。  

编辑: 罗妍

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论