结核性脑膜炎是结核病中最严重的类型，有很高的致死/致残率。近年来，随着结核病的卷土重来，结核性脑膜炎的发病率亦随之增高。目前，确诊结核性脑膜炎的金标准为脑脊液结核分枝杆菌培养阳性或涂片抗酸染色阳性。但由于临床症状不典型及实验室检查不敏感，结核性脑膜炎的诊断对临床医生来说始终是个挑战，而延迟治疗又恰恰是导致死亡的最强危险因素。
本文通过报道 1 例不典型结核性脑膜炎病例的诊治过程，以提高对该病的临床认识。
病例资料
患者34 岁已婚女性，个体户，汉族，入院前 4 天无明显诱因出现发热，最高体温 39.0℃，伴头部持续性胀痛，曾呕吐胃内容物 1 次，非喷射性，无流涕、咳嗽、咳痰、无腹痛、腹泻及泌尿系症状。入院前曾因血常规：白细胞 10.45×109/L，中性粒细胞比例 74.3%；C-反应蛋白 （CRP） 0.9 mg/L，诊断「上呼吸道感染」，予头孢类、左氧氟沙星等抗感染治疗，症状未改善。
既往体健，否认不良嗜好，有卡介苗接种史，否认结核病史及密切接触史。
入院查体：体温 37.3℃，心率 82 次/分，呼吸 19 次/分，血压 110/72 mmHg。神志清，精神欠佳，急性病容。神经系统：颈抵抗，布氏征 （+），克氏征 （-），记忆力、计算力、定向力无异常，病理征 （-）。余查体正常。初步诊断：颅内感染：细菌性脑膜炎？。
入院后腰椎穿刺：脑脊液清亮，压力为 185 mmH2O，脑脊液常规：有核细胞计数 160.0 个/μl，淋巴细胞比例 85.0%，中性粒细胞比例 12.0%，单核细胞比例 3.0%，红细胞计数 80.0 个/μl，潘氏试验（+）；脑脊液生化：蛋白质定量 302.6 mg/dL，葡萄糖定量 1.99 mmol/L，乳酸脱氢酶 28U/L，氯化物 116.2 mmol/L；墨汁染色未找到新型隐球菌；抗酸染色未找到抗酸杆菌。
肺部 CT 平扫：两侧胸膜反应；头颅 CT 平扫未见明显异常；血糖、结核抗体、肝肾功能、肿瘤标志物等检查未见明显异常。
患者外周血白细胞升高，脑脊液有核细胞数和蛋白质升高、葡萄糖降低，无前驱上呼吸道感染病史，考虑细菌性脑膜炎可能性大，予头孢曲松针（2 g，1 次/d） 抗感染治疗。
治疗 4d 后患者发热、头痛症状无缓解，遂加用阿昔洛韦针（500 mg，1 次/8 h） 抗病毒治疗，患者病情进展，于入院第7天出现嗜睡、双下肢肌力下降及排尿困难，复查头颅 MR 增强：双侧脑膜线样强化，考虑脑膜感染；胸腰段脊柱 MR 平扫未见明显异常。虽 PPD 试验和脑脊液结核-DNA 均（-），但抗感染联合抗病毒无效，考虑结核性脑膜炎可能性大。
故停用头孢曲松和阿昔洛韦，予异烟肼针 （0.3 g，1 次/d）、利福平胶囊 （600 mg，1 次/d）、吡嗪酰胺片 （750 mg，1 次/12 h）、链霉素针 （75 万 U，1 次/d） 诊断性抗结核治疗。
入院第8天复查腰椎穿刺，测压力为 45 mmH2O，脑脊液常规：有核细胞计数 260.0 个/μl；脑脊液生化：蛋白质定量 228.4 mg/dl，葡萄糖定量 2.26 mmol/L，乳酸脱氢酶 146 U/L，氯化物 114.4 mmol/L，腺苷脱氨酶 （ADA） 11U/L；血清 ADA 24 U/L。患者 ADA 升高，支持结核性脑膜炎诊断。
患者意识障碍逐渐加重，入院第9天开始出现浅昏迷伴咳痰无力、呼吸急促，考虑并发肺部感染，予美罗培南针（2 g，1 次/8 h） 抗感染治疗。
入院第11天复查肺部 CT 平扫：右肺炎性改变，部分不张。复查腰椎穿刺，测压力为 45 mmH2O，压颈试验 （+），脑脊液常规：有核细胞计数 550.0 个/μl，淋巴细胞比例 84.0%；脑脊液生化：蛋白质定量 144.5 mg/dl，葡萄糖定量 0.60 mmol/L，乳酸脱氢酶 143 U/L，氯化物 114.8 mmol/L，ADA 12 U/L；墨汁染色未找到新型隐球菌；抗酸染色未找到抗酸杆菌。
入院第12天患者因呼吸衰竭行气管插管后转入重症监护室，继续原方案抗结核和抗感染治疗，并加用氟康唑针（0.4 g，1 次/d）抗真菌、阿昔洛韦针（500 mg，1 次/8 h） 抗病毒治疗。
第13天复查腰椎穿刺，测压力为 22 mmH2O，脑脊液常规：有核细胞计数 250.0 个/μl，淋巴细胞比例 89.0%；脑脊液生化：蛋白质定量 94.5 mg/dl，葡萄糖定量 3.19 mmol/L，乳酸脱氢酶 98U/L，氯化物 122.0 mmol/L，ADA 8 U/L；结核-DNA 阴性 （-）；墨汁染色未找到新型隐球菌；抗酸染色未找到抗酸杆菌。
入院第18天患者结核感染 T 细胞斑点试验（T-spot） 阴性（-）；遂于第二日调整抗结核方案为异烟肼针 （0.6 g，1 次/d）、利福平胶囊 （600 mg，1 次/d）、吡嗪酰胺片 （750 mg，1 次/12 h）、乙胺丁醇片 （750 mg，1 次/d），抗生素降阶梯为头孢哌酮/舒巴坦针 （3 g，1 次/12 h），并加用地塞米松针 （5 mg，1 次/d）。
第20天患者病情好转，拔管脱机后转入普通病房，继续原方案抗结核、抗感染和抗真菌治疗，患者仍有发热、嗜睡，四肢肌力下降、感觉减退等症状。第25天患者体温恢复正常，四肢肌力及感觉逐渐恢复，诊断性抗结核治疗有效，患者结核性脑膜炎诊断成立，于入院后第29天好转出院。随访至今10月无复发。
讨论
结核性脑膜炎的危险因素包括 HIV 感染、营养不良、酗酒、恶性肿瘤和免疫抑制剂的使用。其中只有 38% 的病人能发现肺部原发病灶、27% 有结核病史、19% 有接触史、23% 伴有相关基础疾病。Pehlivanoglu 等回顾性分析 160 例结核性脑膜炎病例发现，结核性脑膜炎最常见的症状包括头痛 （86.3%）、发热 （69.2%） 和恶心呕吐（63.8%）。本例患者具备以上症状。
本病例诊断治疗过程曲折，患者急性起病，无结核病史及密切接触史，无相关结核感染高危因素，而且 T-spot、脑脊液结核-DNA、涂片抗酸染色等相对特异性实验室检查均阴性，影响了早期诊断。但仔细分析亦能发现结核性脑膜炎的依据，比如脑脊液蛋白质含量升高明显、细胞数增多以淋巴细胞为主、ADA 升高。
Thwaites 等利用年龄 （≥ 36 岁 2 分，<36 岁 0 分）、病程 （≥ 6d -5 分，<6d 0 分）、外周血白细胞计数 （≥ 15×109/L 4 分，<15×109/L 0 分）、脑脊液白细胞计数 （≥ 900/μl 3 分，<900/μl 0 分） 和脑脊液中性粒细胞比例 （≥ 75% 4 分，<75% 0 分）5 个指标建立与细菌性脑膜炎进行鉴别的诊断评分标准，认为≤ 4 分可诊断结核性脑膜炎，其敏感性达到 97%，特异性达到 91%。
Hristea 等发现病程 ≥ 5 天、存在神经系统功能受损表现 （意识改变、抽搐、轻度局灶症状、多发性颅神经麻痹、偏瘫或截瘫）、脑脊液/血糖<0.5、脑脊液蛋白>100 mg/dL 4 个参数能够很好地与病毒性脑膜炎进行鉴别，敏感性和特异性分别为 92% 和 94%。
Cho 等发现当血清 ADA ≥ 15U/L 同时脑脊液 ADA ≥ 10U/L 时，结核性脑膜炎诊断的特异性可达到 97%。同时根据 Thwaites 及 Hristea 的标准有助于与细菌性脑膜炎及病毒性脑膜炎进行鉴别。证明以上评价标准具有良好的实用性。
鉴于结核性脑膜炎的严重危害、早期诊断困难，当细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、真菌性脑膜炎等其他病原体所致感染依据不足时，需高度怀疑结核性脑膜炎，可综合运用以上各评价指标进行鉴别诊断，尽早进行诊断性抗结核治疗。本例患者经 2 周多抗结核治疗后明显好转，提示早期、足量抗结核及激素的使用可明显改善预后。
