拯救泰诺林服用过度病人是否需肝移植？

犹他州大学的数学家发明了一套微积分方程，让医生更容易拯救服用泰诺林过量的病人，通过快速评估病人服用了多少止痛药，什么时候服用的，以及是否需要肝移植。“这是应用数学方法提高医疗实践和拯救生命的一个机会。” Fred Adler说，他是一名数学和生物学教授，同时也是发明和测试新方法研究的合著者。

对乙酰氨基酚的研究-在许多非处方药和处方药中经常可以看到像泰诺林这样的普解热通止痛药-在一周内将于肝病学杂志上公布，这是一本关于肝功能和肝疾病的杂志。Adler，数学博士生Chris Remien和他们的同事们指出，仅仅应用4个常用的实验室化验结果-如谷草转氨酶、谷丙转氨酶、国际化标准比值、肌酐-方程就可以快速而准确地预测哪种泰诺林服用过度的患者通过内科治疗可以存活，而哪种患者如果不接受肝移植就会死亡。

采用回顾性的方法，研究人员分析了在犹他州大学附属医院治疗的53个对乙酰氨基酚应用过量的患者以测试这个方程，结果显示他们快速而准确地预测了病人的存活和死亡。把急性肝衰竭患者列入移植候选人清单的速度十分重要，研究的合著者Norman Sussman说，他以前是犹他州大学的肝病医生，现在就职于休斯顿Baylor医学院。如果医生对患者的病情不确定，用解毒剂治疗对乙酰氨基酚中毒的患者来对抗肝功能衰竭-尽管药物治疗可能无法使病人生存-但是他们获得肝脏移植的几率就减少了。“如果我再过一天把他们列入移植的名单，那得到肝脏的机会也低得多”Sussman说，“如果你要移植，你一定要快速列入名单，否则就坐失良机。当可以做移植手术时，病人可能正经过窗口。而手术时他们变得太虚弱，根本无法承受移植。

应用微积分方程的新方法会让医生快速确定一个病人是可以通过解毒剂治疗得以存活还是得不到移植就会死去。这项研究促使另一项临床试验证明新方法的有效性。Sussman打算开始为期一年的前瞻性试验，准备在美国犹他州大学和休斯敦的三家医院的50个患者身上测试这种新方法。如果试验能证明这种方法能准确而提前预测泰诺林应用过量病人的进展，“相信我们可以发明一种可行的方法并且内科医生可以很快使用” Sussman 说。Adler foresees a smartphone application.Adler, Remien 和 Sussman与犹他州大学肝脏病学家Terry Box和犹他州大学胃肠病学部门的临床研究协调员进行了此项研究。这项研究由授权给犹他州大学数学生物学项目的国家科学基金会所资助。

止痛药可能是一个杀手

对乙酰氨基酚-药物最主要的通用名称属于APAP和paracetemol-如泰诺林、可待因、Percocet 或者 Vicodin出现在处方药中，也出现在大量的非处方药中，这包括泰诺林、Anacin、小安素、马来酸美吡拉敏和联合抗感冒药像尼奎斯特。许多人并没有意识到普通的止痛药物可以损害肝脏，并且在推荐剂量的5倍时便有杀伤作用-在医学术语里这是一个狭窄的界限。

“在美国，对乙酰氨基酚是急性肝损伤的首要原因，每年有56000病人因对乙酰氨基酚服用过量入急诊观察室，26000人住院治疗，大约500人死亡”， Adler 和他的共著者写道。当前对乙酰氨基酚24小时使用的最大剂量是4克（例如，4000毫克或8片500毫克）。There is not a lot of room最大剂量4克到6克之间可以引起肝损伤，20克有可能破坏70%的肝细胞并导致死亡。

24小时内给予抗毒药-N-乙酰半胱氨酸可以治疗对乙酰氨基酚过量。而再经过一段时间后，治疗便没有意义了，没有肝脏移植病人就会死掉。然而很多对乙酰氨基酚应用过量的患者很混乱，他们说不清服用了多少，什么时候服用的，很难预测这部分人的预后。

拯救生命的微积分学

这种新方法使用8个主要的“微分方程式”-基本的微积分方程式描述了随着时间的进展，一个变量的改变是怎样影响另一个变量的。这个方程式塑造了一个模型，一步一步的演示了对乙酰氨基酚时如何在肝脏代谢的，包括N-乙酰-对-苯醌亚胺的产生，这是一种破坏肝脏的物质。这使它成为基于真正生物学基础上的第一个已知的“动态”模型-相对已经存在的统计学模型来说，它确定了对乙酰氨基酚过量服用患者病情是如何进展的。在过去，统计学方法-已知的皇家学院标准KCC-用实验室检测的INR和CRE的关联评估了哪些对乙酰氨基酚中毒的患者会存活，哪些会死亡。KCC预测INR>6.4，CRE>3.4会出现肝衰竭，但并不能解释患者意识的改变或昏迷是否由于肝损伤所致。

Adler说，问题是标准“看看化验结果和病人预后结果的统计学关系而并不用明白肝脏内部发生了什么，这只是统计数字。”新方法“追踪肝脏的健康情况是怎么样随着时间变化的”，他说。新的方程式用病人的AST、ALT、INR水平去评估什么时候应用的对乙酰氨基酚、用了多少。也考虑到了肌酐的水平，新的方法可以准确的预测哪种泰诺林应用过量的病人可以通过治疗生存，哪种需要肝移植才能生存。AST和ALT是坏死的肝细胞释放出来的酶，高浓度代表肝脏损伤。INR代表血液凝固的快慢。肝细胞制造凝血因子，如果肝脏功能失调，凝血就会变慢。肌酐是检测肾功能不全的方法，在这种情况下肌酐的改变继发于肝功能损害。

Sussman说随着时间的增长皇家学院的标准已经过时变得不那么有用了。当一个患者带着表明肝功衰竭的化验结果来的时候，“你第一个决定是‘我要把这个患者列入移植的名单吗’”他说。“那就是皇家学院标准的目的所在。你应该做一个快速的决定：这个患者会存活还是死亡？如果会存活，我将用解毒药只治疗他们。如果即将死亡，那么下一个问题就是他们是移植的候选人吗？”“我们的目标是回溯：肝损害是从什么时候开始的？”他补充道。“一旦你知道开始时间并且ALT浓度反映了峰值损害，这样你就有办法去预测患者是生存或者是死亡了。”在肝移植的候选人中，由于乙酰氨基酚中毒导致急性肝衰竭-直接排到了肝移植名单的顶部，先于像酒精所致的大多数慢性肝衰竭的患者，Sussman说。

预测过量应用泰诺林的结果

53个患者的记录用于新研究的分析，他们在喝酒、营养不良、是否应用过量对乙酰氨基酚自杀、偶而应用过多或是长期过量应用方面有所不同。有2个患者接受了肝移植，但是分析并没有包括他们，“因为我们不知道如果没有肝移植的话他们是否会死亡还是康复”， Remien说。

在剩余的51个患者中，8个死亡，43个存活。这项研究显示，方程式通过对入院时AST、ALT、INR进行计算，当肌酐水平大于>3.4，这种回顾性的方法在预测泰诺林应用过量的患者生存或死亡有很好的准确性。特殊的是，这种方法有着100%的敏感性，意味着这种方法准确的预测了8个患者的死亡，实际上他们确实也死了。相比之下，皇家学院的标准仅预测了8个人中会有1个人死亡。67%的“阳性预测值”，意味着用这种方法12人里面有8个会死亡。91%的特异性，意味着43个患者里面会有39个患者存活，而的确有39个患者存活。100%的“阴性预测值”意味着预测39%的患者会存活，而这39个患者的确存活了。Sussman说有许多原因导致了这8个患者死亡。一些患者来治疗时即使应用肝移植已经太晚了，其他则没有肝移植的资格，原因可能由于严重用药或酒精滥用或者是缺乏家庭的支持。在美国等待肝移植的名单上大概有160000人。每年大约有5000-6600个美国人进行了肝移植。