支气管哮喘治疗效果不佳应考虑的几个问题

根据GINA指南，支气管哮喘治疗主要包括吸入激素联合吸入B受体激动剂，经过规范的吸入治疗后，大部分患者能达到指南所规定完全控制和部分控制标准，但仍有少部分患者效果不佳，加大吸入激素用量后仍是如此，这样就应考虑到以下几种情况。

l.首先确定哮喘诊断是否正确

许多疾病的呼吸道症状和气道阻塞类似哮喘，如COPD、支气管扩张、支气管内膜结核、原发性细支气管炎、结节病、充血性心力衰竭、上气道阻塞、异物、神经肌肉无力、声带功能失常、高通气综合征等类似哮喘或与哮喘伴随。我国是结核的高发国家，肺部结核属于常见病和多发病，支气管内膜结核也经常被误诊为哮喘。故如果“哮喘”患者中吸入激素喘憋改善有限，尽管胸片未见明显异常，也应加做胸部CT、PPD试验、血沉、ADA、结核抗体、痰找抗酸杆菌等，必要时行支气管镜内膜活检，除外支气管内膜结核的可能。上气道阻塞原因有肿瘤、外伤后瘢痕狭窄或异物等。本院曾经收治一位在当地医院诊断“哮喘”达2年之久的患者，大剂量吸入激素效果不佳，仍有频繁的“哮喘急性发作”，发作间歇喘憋也很严重，而且逐渐加重，经过胸部CT和支气管镜检查结果证实为支气管肿瘤，在全身麻醉下行硬支气管镜氩气刀切除，病理显示为少见的良性神经鞘瘤，目前已随访3年余，未见复发，预后良好。结节病肺实质累及的患者中l／3有气道阻塞。FEV1／FVG降低的气道阻塞是其生理学上常见的异常。一些患者的乙酰甲胆碱激发试验阳性，气道反应性高，这些患者吸入激素和支气管扩张剂的治疗有一定效果，应注意鉴别。急性心衰患者出现类似于哮喘的症状，其气道阻塞可能与肺血管压力增加有关，而此时可能没有显著的肺水肿征象，利尿治疗心衰情况得到纠正，气道阻塞情况也得到相应的改善。另外其气道反应性也是增加的，使之类似于哮喘。而哮喘的治疗由于增加的心率、减少充血时间可使心脏舒张功能情况恶化。心脏彩超、脑钠素的增高有助于心衰的诊断。声带功能障碍为吸气时声带异常关闭，导致功能性的上气道阻塞。吸气气流受限导致喘息、气短和劳力性呼吸困难。这些患者常被误诊为哮喘，症状难以控制，常因发作而急诊就医，甚至气管插管。这些患者常接受大量的哮喘药物治疗，包括口服激素。肺功能显示吸气气流减少与患者用力和声带功能障碍有关，而无呼气气流异常。流量一容量环则显示患者吸气气流减少，吸气支平坦提示本病。喉镜检查可以确定在运动后或激发试验后出现矛盾性声带运动。但不幸的是有1／3的患者合并有哮喘而使病情变得更加复杂。治疗很困难，有些患者对反复安慰、谈话和按需使用B激动剂有效。所以难治性哮喘的鉴别诊断非常重要，至少需要做以下检查：血常规包括嗜酸性粒细胞、PPD试验、肺功能及可逆试验(注意流量-容量环)、PEF变异率，乙酰甲胆碱激发试验、胸片或胸部CT、纤维支气管镜、超声心动图、脑钠素、痰找抗酸杆菌、痰的嗜酸性粒细胞计数、ESR、甲状腺功能检查等。

2.应考虑是否合并了其他疾病

如变应性支气管肺曲霉病、嗜酸性粒细胞肺炎、Churg—straus综合征、阻塞型睡眠呼吸暂停综合征等疾病与哮喘同时存在，单纯治疗哮喘症状不能控制。肥胖与哮喘也有关，尤其是女性。那么这时哮喘的治疗是一方面，最重要的是检查和治疗合并疾病才能使症状得以控制。’所以需要做血总IgE及烟曲霉菌特异性IgE、睡眠检查、自身免疫抗体、ANCA、胸部CT等，必要时做肺活检。

3.难治性哮喘的诊断确立

经过相关检查除外了其他引起喘息的疾病，确立了哮喘的诊断，而规范吸入激素等仍然效果不佳，则应考虑难治性哮喘。难治性哮喘目前仍采用美国胸科协会(ATS)2000年难治性哮喘的定义，要根据使用的药物、症状、急性发作的频率以及气流受限的程度，有2个主要标准和7个次要标准，难治性哮喘必须满足至少l~2个主要标准和2个次要标准，见表l。难治性哮喘包括了致死性或接近致死性哮喘、重症哮喘、激素依赖和(或)激素抵抗性哮喘、难以控制性哮喘、控制不佳的哮喘、脆性哮喘、不可逆性哮喘。而其中误诊率达到10％，需要做以上检查除外其他疾病和合并疾病。难治性哮喘包括了出现严重、危及生命的急性发作，或者需要频繁住院，或者需要长期口服激素及最大剂量的吸入药物后仍不能控制病情的哮喘。这些情况约占5％。

难治性哮喘的诊断标准：主要标准：持续或近似持续(1年中>50％的时间)口服激素治疗；需要高剂量吸入激素治疗。次要标准：控制药物除吸入激素外，尚需加用长效B受体激动剂、茶碱缓释片、白三烯受体拮抗剂；需要每天或接近每日使用短效B受体激动剂来缓解症状；存在持续的气道阻塞(FEV1<80％预计值或PEF变异率>20％)；每年因哮喘看急诊1次或以上；因哮喘急性发作加用口服激素3次或以上；在口服或吸入激素减少<25％时引起哮喘急性发作；在过去有致死性的哮喘发作。

4.引起哮喘反复加重的因素未去除——触发因素

触发因素包括吸烟、可卡因的使用，接触尘螨、猫、蟑螂等过敏原，阿司匹林及其他消炎镇痛药物、B受体阻滞剂的应用，少数患者还包括血管紧张素转换酶抑制剂类药物等。而职业性哮喘、女性月经前恶化的哮喘、精神因素等为不易被发现的触发因素。未控制的过敏性鼻炎、鼻窦炎也是哮喘恶化的一个原因，胃食管反流病则是另一个少见的原因。吸烟既是哮喘急性发作的触发因素，也是哮喘药物治疗效果不佳的一个原因。因哮喘急性发作而去急诊的患者中吸烟者占35％，所以哮喘患者必须戒烟。对一些患者来讲环境因素有时很重要，曾经收治1名发病几十年的严重哮喘患者，经常急性哮喘发作，并且因此而气管插管抢救治疗，但就是这位患者在搬离了常年居住的潮湿的平房，住进楼房后哮喘症状逐渐减轻，哮喘药物逐渐减少，目前仅用少量的哮喘维持药物，肺功能接近正常。所以环境因素在哮喘病情加重方面起了重要的作用。触发因素中应考虑到职业哮喘的可能，尤其是成年后发病的哮喘病人。成年之前发病者由于工作时吸入刺激物也可使哮喘恶化。据报道有300多种物质可引起职业哮喘。诊断应由客观的哮喘试验来确定，并确立哮喘与工作环境的相关性，包括相关的病史和气道阻塞，如果肺容积正常则由激发试验来证实。离开工作场所和吸入激素可改善预后。所以应仔细、详细的了解职业病史。最近的研究显示女性的激素在哮喘的发生和严重程度中起了作用，性激素替代治疗的研究中显示女性绝经后从未使用性激素替代治疗者其哮喘的危险性减低，在过去和现在使用性激素治疗者其哮喘的危险性显著增加，且使用的时间越长，剂量越大，则危险性越大。哮喘的严重程度还与女性的体重指数有关，而且月经初潮早发者其体重指数与哮喘严重程度相关性更强。在一项研究中，因哮喘急性发作而急诊就医者50％发生在月经前。月经前哮喘定义为月经周期开始前2～5天症状加重，PEF下降，原因不清，但与激素介导的气道功能和炎症变化有关。一些患者哮喘严重程度较轻，加大吸入激素用量有效。而另一些患者较严重，吸入激素抵抗，据报道胃肠外使用大量孕酮有效。精神紧张和情绪因素可加重哮喘。最近的研究显示，哮喘和焦虑密切相关，尤其是不稳定性哮喘。一项研究显示有轻度哮喘的大学生期末考试时其气道的嗜酸性粒细胞炎症增加，对过敏原激发试验反应增强。部分患者精神干预治疗有效。呼吸类型异常者做呼吸锻炼有效。哮喘患者80％合并鼻炎，过敏性鼻炎是哮喘发生和恶化的一个危险因素，鼻炎的治疗可改善哮喘的控制水平。口服抗组胺药物是过敏性鼻炎的一线治疗用药，可改善哮喘症状，但不能改善肺功能。鼻用激素比抗组胺药更有效，治疗上呼吸道疾病时可改善哮喘控制情况，研究显示还可改善肺功能。口服激素在治疗上、下呼吸道疾病时均有效。口服抗组胺药物加白三烯调节剂可改善哮喘患者的PEF和过敏性鼻炎。胃食管反流病(GERD)与哮喘有关，与控制良好的哮喘病人相比，哮喘控制不佳者多有胃食管反流病的症状，并与呼吸道症状相关。所以一些作者认为哮喘合并GERD时有必要予以长时间大剂量的质子泵抑制剂治疗。另外，应注意是否同时服用了p受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂类药物、阿司匹林性过敏患者错误地使用了包括阿司匹林在内的消炎止痛药物。因此，触发因素的评估包括：药物、吸烟、职业、环境和月经史，要求患者记哮喘日记，记录哮喘症状、B激动剂的使用和PEF的监测与工作、月经周期的关系，许多患者需要测过敏试验、鼻窦cT、耳鼻喉评估，以帮助确定和治疗过敏性鼻炎和哮喘。一旦确定下来，就应去除和治疗触发因素。

5.难治性哮喘的治疗

5％～10％的哮喘患者尽管接受了最佳治疗，仍不能控制哮喘，成为难治性哮喘(GINA第4级)，GINA推荐高剂量吸入激素+长效B激动剂+其他控制药物，如白三烯受体拮抗剂、茶碱缓释片、口服激素和抗IgE抗体，这些患者常需要持续口服最低剂量的激素。炎症标志物如血浆和痰的嗜酸粒细胞以及ECP、NO呼出气有助于检测药物的反应。白三烯受体拮抗剂可减轻气道嗜酸性粒细胞炎症，并改善哮喘的控制水平，尤其对于阿司匹林过敏的重度哮喘患者有效。过敏性哮喘患者，血IgE水平升高，抗lgE单克隆抗体可减轻气道炎症，改善气道控制水平，减少激素用量，效果良好。为减少口服激素用量，可使用替代治疗，包括氨甲蝶呤、金制剂、环孢A、静脉丙种球蛋白、秋水仙碱，但疗效有限，且不良反应较大。

难治性哮喘的病理过程不清，给治疗带来困难。目前有严格的系统的方法来评估和治疗难治性哮喘。重要的是确定是否为哮喘；明确是否合并了其他疾病；评估和治疗加重哮喘的触发因素；使标准的哮喘药物治疗最佳化。