任红教授：“乙肝耐药”新进展
丁香园通讯员：乙肝治疗路线图出台的背景是什么？
任红教授：其实，关于“乙肝治疗路线图”的概念最早是由美国胃肠病学会前任主席Keef提出来的，其意义是基于寻求合适的指标来治疗乙肝；对于一般的抗病毒治疗方法来讲，如果应答的不好，就需要进行调整，而且在乙肝抗病毒治疗过程中还存在比较严重的耐药问题，应答不好也会增加将来耐药发生的可能性，需要进行耐药干预。实际上，“路线图”的提出也是为了帮助医生及时调整治疗方案，并注意优化，防止将来出现的问题，包括耐药的问题。
从目前来看，乙肝治疗路线图已经被全世界肝病医生普遍接受，并广泛应用于实际临床。但它也有不够完善的地方，各国在本国治疗方案、指南、国情的基础上都会做一定的调整，其中也包括我们国家。
丁香园通讯员：您在近期的一篇文章中指出，在乙肝路线图中提到的一些“合适指标”，如表抗清除率、HBV DNA水平、e抗原血清转换，都还缺乏循证医学的证据，对此应如何理解？
任红教授：我认为，对乙肝治疗最客观、最过关、也最重要的指标也就是HBV DNA水平。因为乙肝治疗最终目标里有一句，“长期、最大限度地抑制病毒复制”，而其他指标相对来说都没有和这个最终治疗结果特别相关。
丁香园通讯员：也就是说，乙肝治疗最重要的一点就是要把DNA水平降到最低？其他的指标相对来说不怎么重要。
任红教授：这个和抗生素不一样。我们知道抗生素里面有“杀菌剂”和“抑菌剂”之分，现在大部分的乙肝治疗药物，比如我们现在常用的核苷类似物，应该算是“抑制病毒”的药物，而不是“杀灭病毒”或者“清除病毒”，相当于“抑菌剂”的概念。所以不管如何观察，对于现有治疗方案的评价主要是对病毒复制的抑制能力。抑制不了，将来发生耐药的可能性、应答的有效性都会成问题。
丁香园通讯员：所以在这里，您非常强调乙肝治疗药物的快速、强效？
任红教授：是的，这也算是在目前治疗方案中比较稳妥的一种选择。不管你选择哪种药物，比如我们今天讲的恩替卡韦（博路定），也一定是要将病毒DNA控制在尽量小的范围内。
丁香园通讯员：另外，在您的文章中也着重探讨了一些耐药管理的问题，比如“管理时间前移”的概念，具体怎么看呢？
任红教授：因为乙肝治疗是一个长期的过程，长期用药必然带来耐药性的问题。就医学最好的方法来说，预防是第一位的，但是目前还做不到。所以说，我们讲“管理时间前移”的概念实际上就是一种预防的概念，尽可能地将耐药发生的时间点前移到治疗起点，做到减少耐药，甚至不耐药。
具体来讲，耐药管理在临床操作中有四个关口，一个是“晚期的挽救治疗”，现在80%的医生进行的是这么一种治疗。这种情况下乙肝病毒已经发生了临床耐药（生化指标开始反弹），医生通过加药或者换药的方案来做调整。第二个是在前几年出现的“早期的挽救治疗”，也就是在生化突破发生之前进行基因型的检测，看看病毒有没有发生突变，也就是病毒的耐药而不是临床的耐药，这个时候及时介入也能有效管理耐药。
第三个就是“治疗路线图”的提出，只是因为我在治疗过程中预测到它将来可能发生耐药就开始调整治疗方案，降低耐药风险，即“预测耐药”。最后一个就是“预防耐药”，也就是为了防止耐药的发生，我们在初始选择抗病毒治疗时就考虑如何降低耐药风险，延缓耐药发生。这里有两种治疗策略：（1）初始治疗选择兼具强效和高耐药基因屏障、低耐药发生率的抗病毒药物单药治疗；（2）初始治疗选择2种以上无交叉耐药的抗病毒药物联合治疗。
丁香园通讯员：根据你们医院的临床实践，在您提到的这两种预防耐药的策略中一般选择哪个？
任红教授：我们还是以单药治疗为主，因为联合用药在理论上可行，但是也存在一些问题。而且作为临床治疗方案，联合用药还有待更多循证医学的证据支持。以前有过联合治疗方案的研究，但是作为初始治疗中就应用联合用药的研究还是没有，效果可能也没有预想的那么理想。而且联合用药也不能完全避免耐药的发生，一旦出现耐药，那个挽救起来就比较困难了。
丁香园通讯员：看起来这个乙肝耐药的问题还是很复杂的。那对于我们国家的耐药管理过程中存在哪些不足？
任红教授：实际上这个问题不仅仅在我们国内存在，其他国家也都存在，这里面有一个认识的过程。就如我刚刚提到的一个数据，国内80%的肝病医生在遇到乙肝病毒耐药的时候进行的都是一种“晚期的挽救治疗”，实际上成本很高、效果也未必理想。
丁香园通讯员：所以我们也看到了，这次肝病会议在第一天就安排了“乙肝耐药知识”的继续教育项目，同期还举行了一场“乙肝耐药知识全国挑战赛”的专家启动会，也是希望将乙肝耐药管理的观念传达地更加深入人心。
任红教授：是的，这些活动也是希望更好地教育临床医生、尤其是一线的医生，提高大家对于乙肝耐药的认识。因为从现在来看，耐药问题是乙肝长期治疗中所面临的最大挑战。相信随着更多学术交流的开展，包括一些网络交流和在线答题的活动，能够让更多的肝病医生学到“乙肝耐药管理”的思维和方法。
丁香园通讯员：谢谢任教授接受丁香园的采访。希望任红教授在适当的时候也能来丁香园网站和更多网友进行深入交流。
任红教授：谢谢你们，也谢谢丁香园网友的关注和支持。
附：本期采访参考文献
《现今核苷类似物抗乙型肝炎病毒治疗的问题和对策》
