淋巴瘤是临床表现最为复杂多样的肿瘤之一，其发病部位可遍布全身，起病隐匿，临床表现差异很大，其原因主要在于淋巴细胞是人体重要的免疫细胞，除其他实体肿瘤的症状外，还可产生异常的免疫反应，如干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、皮肌炎等，临床上常以此类并发症为主要或首发症状而就诊，导致淋巴瘤本身被忽略和误诊。淋巴瘤合并肺部嗜酸粒细胞浸润并不多见，本文报告1例淋巴瘤误诊为外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis。EAA）的诊治经过，以提高对这一特殊类型淋巴瘤的认识。
临床资料 患者男性，59岁，因“反复咳嗽、咳痰7个月”先后2次人我院。患者发病前在收割时有吸人麦麸粉尘史。2011年10月12日患者第1次入我院，主要临床表现为：咳嗽，咳白色黏痰。住院期间体温波动于38℃左右。肺部查体无明显阳性体征。白细胞总数5.55×109/L，中性粒细胞2.66×109/L（0.48），嗜酸粒细胞1.61×109/L（0.29）。胸部CT示双肺广泛分布的、密度较高的斑片、结节影伴少许渗出及间质性改变，纵隔、肺门及腋窝淋巴结肿大（图1）。纤维支气管镜示双侧支气管壁可见灰白小结节。经纤维支气管镜肺活检示慢性炎症伴纤维素性坏死，伴少量嗜酸粒细胞浸润。右下肺穿刺活检以及腹股沟淋巴结活检均考虑慢性炎性坏死。给予头孢唑肟4 g/d静脉滴注治疗5d效果欠佳，因考虑真菌感染可能给予伏立康唑治疗8d，复查CT提示斑片影范围扩大，密度增高，部分融合成片（图2）。经多科会诊后诊断为外源性过敏性肺泡炎，给予泼尼松40mg/d治疗7d后复查CT示右下肺斑片影融合，范围及密度有所增加，其余肺野病变明显吸收（图3）。出院后患者继续维持泼尼松40 mg/d治疗，并渐减量。
本次入院前1个月患者泼尼松减量为20 mg/d时出现咳嗽咳痰加重，伴明显纳差、消瘦，于2012年1月30日第2次入我院。人院时体温38.5℃左右，复查胸部CT示右下肺斑片影明显增大，密度增高，左下肺出现片团影伴液化坏死，可见少量积气，其余弥漫性结节及斑片影明显吸收（图4）。双侧肺门均有新发占位病变，隆突下有软组织影浸润。双侧靠近胸膜占位病变均行B超引导下穿刺，肺穿刺病理结果示查见异型肿瘤细胞（图5），免疫组化示CD20+（图6），提示非霍奇金大B细胞淋巴瘤。复查纤维支气管镜示左下叶支气管开口新生物，纤维支气管镜病理结果示片状凝固性坏死，查见大量异型细胞，免疫组化也提示大B细胞淋巴瘤，EBER1/2+（图7），提示合并EB病毒感染。
图1 2011年10月l2日第1次入我院时胸部CT示双肺以气道分布的斑片影伴散在结节及纤维条索影
图2经头孢唑肟治疗5d，伏立康唑精疔8 d后复查胸部CT示斑片影范围扩大，密度增高，部分融合成片
图3经泼尼松40 mg/d治疗7d后复查胸部CT示右下肺斑片影融合，范围及密度有所增加，其余肺野病变明显吸收
图4 2012年1月30日患者第2次入我院时复查胸部CT示右下肺斑片影明显长大，密度增高，左下肺出现片团影伴液化坏死，可见少量积气，其余弥漫性结节及斑片影明显吸收
讨论 本例患者以咳嗽、咳痰和发热起病，第1次住院时胸部CT检查提示双肺弥漫性结节伴间质性改变，初诊为肺部感染，但抗细菌、真菌治疗均无效，结合外周血嗜酸粒细胞明显增高、起病前有吸入麦麸粉尘史，影像学提示肺部病变以间质渗出为主，故考虑为EAA。给予糖皮质激素治疗1周，肺部病变明显吸收，似乎印证了EAA的诊断。出院后给予泼尼松维持治疗，在减量过程中病情恶化，再次入院后复查胸部CT示双下肺片团影明显长大且靠近胸膜，纵隔及支气管内也有浸润，高度提示恶性肿瘤的可能。经纤维支气管镜和经皮肺穿刺活检很快明确诊断为非霍奇金大B细胞淋巴瘤。此时患者已经明显衰竭，失去了最佳的治疗时机。对于本例患者，回顾分析第1次入院的临床表现及诊疗过程尤为重要。
一、患者肺部弥漫性间质病变如何定性？
患者第1次入院时胸部CT显示为密度较高的结节、条索及融合斑片影，病变较弥散且沿支气管分布，不同于普通细菌感染的炎性渗出样改变以及叶段性分布的征象，也不同于病毒感染、败血症等血源性分布特点。其次，患者的辅助检查及抗感染疗效不支持细菌感染及真菌感染，肺部病变短期内急剧加重和明显吸收也不支持肿瘤直接浸润。结合麦麸粉尘吸人史和影像学特点，初步诊断为EAA，使用激素治疗后短期取得了明显效果，进一步支持该诊断。但随后病情发生了出人意料的变化。再次复习患者病史和第1次人院时胸部CT检查，发现其症状及影像学特点与EAA并不完全吻合。首先，EAA的发病机制以Ⅲ型变态反应为主，大多数为急性型，多在吸入过敏原后4 -6 h出现发热、畏寒、咳嗽、咳痰和呼吸困难等症状。部分患者可表现为亚急性和慢性，但多有反复吸人过敏原的病史。本例患者在吸入有机粉尘后当时并无呼吸道和全身症状，而是在脱离接触3个月后发病，在人院10 d内病变明显加重（图1和图2），不符合EAA的一般规律，可以判断本次肺部疾病加重与3个月前的麦麸粉尘吸人缺乏直接的因果关系；其次，EAA的典型影像学特点是弥漫的淡薄结节影、斑片影及磨玻璃影，急性期常有游走性的特点，短期内变化快，而患者第1次CT检查示双肺主要改变为密度较高的结节及斑片影（图1），短期内病变融合，斑片影扩大，密度进一步增高（图2），小符合过敏性肺泡炎的动态变化规律。结合外周血嗜酸粒细胞显著增高和最后的病理学证据，推测患者肺部的部分结节影和渗出性改变为嗜酸粒细胞肺浸润所致，正是这一部分病变对糖皮质激素治疗反应较好。因此，尽管胸部CT检查的病变特点及动态变化并不完全符合典型FAA的影像学特征，但当时却未引起足够的重视。更重要的是，第1次住院时临床医生简单地将嗜酸粒细胞增多归因于EAA，忽略了对嗜酸粒细胞增多症病因的搜索，而患者对糖皮质激素治疗有一定的反应，更使诊断思维趋向EAA。实际上嗜酸粒细胞显著增高可见于除EAA外的多种疾病，如过敏反应、寄生虫感染以及肿瘤等。部分肿瘤性疾病特别是淋巴瘤可表现为外周血嗜酸粒细胞显著增高，以及嗜酸粒细胞肺浸润，并可能对激素治疗有一定的反应，类似于过敏反应等良性的疾病过程。正是这种阶段性的病情好转，以及“恶性肿瘤不会好转只会加重”的临床思维定式，是导致类似病例误诊、漏诊的重要原因之一。
图5 左肺穿刺活检查见较多异型肿瘤细胞（HE x400） 图6免疫组化染色CD20+提示为非霍奇金大B细胞淋巴瘤（×400） 图7纤维支气管镜下活检查见较多异型细胞，EBER1/2+，提示合并EB病毒感染（×400）
二、嗜酸粒细胞增多症与淋巴瘤的关系
患者嗜酸粒细胞增多是本例患者第1次住院的一个重要临床特点。恶性肿瘤所致外周血嗜酸粒细胞异常升高和组织浸润屡有报道，包括淋巴瘤、宫颈癌、肺癌等。肿瘤导致嗜酸粒细胞病灶处浸润和外周血嗜酸粒细胞增多，其机制并不完全清楚，可能与肿瘤细胞生成嗜酸粒细胞趋化因子，或产生促嗜睃粒细胞分化冈子等有关。促嗜酸粒细咆生成因子包括白细胞介素3（ IL-3）、IL-5和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（ CM-CFS）等。其中IL-5也被称为嗜酸粒细胞特异性分化因子，可以刺激嗜酸粒细胞分化及入血。过敏反应，特别是寄生虫体异质蛋白产牛免疫反应可激活Th2淋巴细胞产生过多的IL-5，从而促进嗜酸粒细胞分化，而肿瘤细咆，特别是产IL-5的T细胞株淋巴瘤，也可以导致异常增多的嗜酸糙细胞分化。
本例患者的诊断经历了肺部感染一过敏性/免疫性疾病一淋巴瘤三个阶段，特别是糖皮质激素治疗有效容易将诊断方向引导到过敏性/免疫性疾病，两忽略了不符合此类疾病的某些临床表现和影像学特点。该病例还提示，临床医生必须认识到恶性肿瘤也是嗜酸粒细胞增多症的重要原因之一，对于嗜酸粒细胞增多患者应仔细搜索有无潜在肿瘤及寄生虫感染；即使初步诊断为感染性或免疫性疾病，也应注意排除潜在淋巴瘤等肿瘤性疾病的可能性。
