非选择性 β 受体阻滞剂（NSBB）在肝硬化失代偿期尤其是顽固性腹水患者中的应用多年来备受争议，目前国内外指南均推荐，顽固性腹水患者禁用 NSBB，那么，其理论依据和循证医学证据是什么？而正在应用 NSBB 的患者何种情况下应停用？且看来自耶鲁大学医学院的 Garcia-Tsao 等近期在线发表于 Journal of Hepatology 的评述如何解答上述疑惑。
自 Lebrac 等在一项随机对照试验（RCT）中证实普萘洛尔可降低肝硬化和静脉曲张出血患者的门脉压力以来，近 20 余年 NSBB 一直是治疗门脉高压的主要方法。
研究者推测，普萘洛尔通过减少心输出量来降低内脏血流从而达到降低门脉压力的目的。而 Groszmann 等的研究证实，门脉高压状态主要与内脏血管扩张导致的门静脉血流量增加有关，与是否形成侧支循环无关。上述研究同时证明，普萘洛尔降低门脉压力是通过阻断 β- 2 肾上腺素受体从而反射性兴奋 α 肾上腺素受体，引起内脏血管收缩。
随后，有大量研究证实了普萘洛尔及其他 NSBB 在静脉曲张出血的一级预防和二级预防中的临床疗效。目前推荐一级预防应用 NSBB 或套扎术，而推荐二级预防联合应用 NSBB 和套扎术。然而，套扎术仅在与 NSBB 联合应用时方能起到最好效果。一项荟萃分析的结果显示单独 NSBB 治疗在预防再出血方面的疗效几乎等同于 NSBB 联合套扎术。考虑与套扎术为局部治疗，无法影响导致门脉高压的病理机制有关。
NSBB 诱导的门脉压力下降不仅能降低静脉曲张出血的发生率，亦能降低肝硬化的其他并发症如腹水、肝性脑病的发生率，从而提高患者生存率。
已有 RCT 比较了代偿期及失代偿期肝硬化患者应用 NSBB 在预防出血疗效方面的差异。
结果发现，病情更重的患者（Child-Pugh 评分平均 10.4）应用 NSBB 的获益可能更多，此与肝硬化不同时期病理机制不同有关。代偿期肝硬化的主要机制为门脉高压，而失代偿期肝硬化的主要机制为内脏及全身血管扩张（NSBB 作用靶点）。循环紊乱在失代偿的患者中更为突出，主要表现为顽固性腹水。在此阶段，器官灌注主要依赖于心输出量及正常血压的维持。
近期，Serste 等进行的一项单中心观察性研究中，显示应用普萘洛尔者有更高的死亡率 。然而，该研究虽为前瞻性研究，但未校正混杂因素，且应用普萘洛尔的患者病情更重。随后由 Mandorfer 等进行的单中心回顾性研究并未能证实在顽固性腹水患者中应用 NSBB 可加重病情，但发现在诊断自发性腹膜炎时应用 NSBB 与肝肾综合征的发生率及死亡率升高相关。
NSBB 导致死亡率升高的原因可能为其降低心输出量，导致顽固性腹水患者中本已不稳定的血流动力学状态进一步紊乱，最终导致器官灌注减少及死亡。此作用在平均动脉压低的患者中更为显著。
根据以上研究的结果得出的「窗口」理论受到了广大临床医师的追捧，即当患者出现顽固性腹水时不应继续应用 NSBB。为此，很多患者在尚未出现顽固性腹水或循环紊乱时即被迫停用 NSBB，而临床医师认为作此决策正是「将患者的利益置于首位」。
然而，近期的 2 项研究对以上观点提出了挑战。Leithead 等一项单中心观察性研究纳入了 322 例肝硬化腹水、等待肝移植的患者，结果显示应用 NSBB 的患者较不应用者死亡率更低。由于两组之间的基线特征有所不同，研究者进行了倾向评分匹配，得出了相同的结论：即使在顽固性腹水患者中，应用 NSBB 可降低死亡率。
另一项研究为 Bossen 等进行的包含 3 项研究腹水治疗方法的大型多中心 RCT 的因果分析，结果显示 NSBB 并未导致顽固性腹水的死亡率升高。值得注意的是，该研究中患者的 MELD 评分较其他已知相关研究更低，且经随访发现停用了 NSBB 的患者，死亡率更高。
Mookerjee 等的研究支持在「更进一步」失代偿的肝硬化患者中应用 NSBB，该研究包含了最为严重的肝硬化患者，即慢加急性肝衰竭（ACLF），并证实 ACLF 患者可从应用 NSBB 中获益。隐性（细菌易位）和显性感染均为诱发 ACLF 的因素。研究者们同时对 NSBB 的免疫调节作用以及减少肠道细菌易位的作用进行了研究，发现 NSBB 可通过增加肠道蠕动来降低肠道细菌易位。
多个研究均证实，即使在终末期肝硬化患者中应用 NSBB 仍可获益 ，然而，有关 NSBB 对腹水患者生存率的作用方面的研究，因其不是 RCT 而可信度下降。在可信度高的 RCT 出现之前，仍应遵循目前指南推荐的「当肝硬化腹水患者出现低血压及有器官灌注减少的证据时，应停用 NSBB」。
综上，在失代偿期肝硬化患者中，停用（或有指征时不开始应用）NSBB 前应慎重考虑，唯有如此，方可真正做到「将患者的利益置于首位」。
