奴卡氏菌感染患者常伴有细胞介导的免疫缺陷，且多危及生命。其诊断多与持续使用抗生素和相关毒性药物有关。有多种危险因素导致奴卡氏菌感染，主要病因是条件致病菌感染及药物抑制细胞免疫功能。现结合布里奇波特医院的 P. Mendonca 医生在 AJCR 上报到的一例由蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤而引发肺奴卡菌病来对进行相关介绍。
基本病史
71 岁，男性，发烧和咳嗽 6 周，患多发性骨髓瘤 6 年余，接受自体干细胞移植后，来那度胺维持治疗。复发后，硼替佐米地塞米松加入治疗。由于入院前 8 周突发性疾病，开始使用 Carfilzomib （新一代蛋白酶抑制剂），达 13 个疗程。治疗 2 周后，进展为过渡型低级别化疗后发热和进行性呼吸困难。
无户外工作史、无减肥，癫痫，头痛、局灶性无力，皮肤脓肿或溃疡等。由于发热、呼吸急促，收治入院。
体格检查发现：患者右肺中下野呼吸音减弱。
实验室检查：白细胞计数为 6500 / mcL，90% 为中性粒细胞和 1% 为淋巴细胞。
纤维支气管镜、支气管肺泡灌洗和经支气管镜活检均显示恶性肿瘤为阴性，然而呼吸道细菌培养显示奴卡氏菌脓肿。
影像学检查
图 1 右肺下野肺实变，肿块样病灶影
图 2 肿块样病灶明显缩小，肺实变明显减轻
影像学表现
CT 血管造影排除肺栓塞，CT 平扫显示右肺下野肺实变，肿块样病灶影（图 1），治疗后肿块样病灶明显缩小，肺实变明显减轻 （图 2）。
诊断
肺奴卡菌病
鉴别诊断
肺癌、肺结核
病例要点
奴卡氏菌感染患者常伴有细胞介导的免疫缺陷，且多危及生命。由于临床表现和影像学表现呈非特异性，常常延迟诊断。除严重并发症外，往往累及中枢神经系统。诊断多与持续使用抗生素和相关毒性药物有关。有多种危险因素导致患者感染奴卡氏菌，主要病因是条件致病菌感染或药物抑制细胞免疫功能。
对于该患者，临床给予静脉注射复方磺胺甲恶唑（TMP-SMX，磺胺）和美罗培南治疗。复查 CT 显示，右肺下野肿块样病变灶明显减小。在 3 周内，随着空洞出现及肺实变的消退（图 2），停用复方磺胺甲恶唑和米诺环素。但症状复发，且有所加重。重复静脉注射美罗培南、磺胺治疗。CT 引导穿刺活检排除恶性肿瘤。由于 TMP-SMX 可引起为白细胞减少，改用替加环素。病情明显改善，并完成 42 天静脉注射替加环素和美罗培南。
目前，地塞米松，硼替佐米，帕比司的化疗方案用于治疗多发性骨髓瘤。而治疗多发性骨髓瘤导致免疫缺陷的主要原因是药物致使 B 细胞功能障碍。
蛋白酶体是大蛋白复合物在有核细胞结合并降解的泛素化蛋白，并与溶酶体，维持蛋白质平衡。恶性细胞高度依赖于这一途径。蛋白酶体抑制剂导致底物的积累，破坏信号转导通路，并阻滞细胞周期进程。
蛋白酶体抑制剂如硼替佐米已被证明对免疫系统的影响很大，而这些都是重要的细胞介导免疫。蛋白酶体抑制剂可降低T细胞细胞增殖和活力和 CD8 T 细胞和 NK 细胞的数量和功能。他们破坏抗原呈递、树突细胞功能，并改变细胞因子的分泌。
硼替佐米的使用与机会性感染的发病率增加有关，例如：在其治疗严重的淋巴细胞减少时奴卡氏菌的感染。与硼替佐米是缓慢、可逆的特点不同，carfilzomib 具有蛋白酶活性的不可逆抑制作用。
该患者，住院期间淋巴细胞计数为 1%，可能与硼替佐米和 carfilzomib 的诱导有关，这也有助于奴卡菌感染。此外，该患者也使用了地塞米松，使整体处于免疫抑制状态，也增加了奴卡菌的易感性。
讨论
根据最近的奴卡菌病报告，对用蛋白酶体抑制剂治疗机会性感染，而引起淋巴细胞减少症的重症患者进行密切临床监测，奴卡菌病可能性较大。在多发性骨髓瘤的治疗中，临床医生必须对机会性感染高度怀疑有奴卡氏菌属，从而努力实现早期和有效的诊断和治疗。
