肝衰竭是临床常见的危及生命的急症。随着饮酒过多、药物滥用、肥胖症和糖尿病的增多，肝衰竭的发病率也在上升。肝衰竭可分为 3 型，包括急性肝衰竭（ALF，无肝病基础）；慢加急性肝衰竭（ACLF，有慢性肝病或肝硬化基础）；失代偿期肝硬化的急性恶化。
急性肝衰竭和失代偿期肝硬化急性恶化的定义明确，但目前对于慢加急肝功能衰竭的理解有一定分歧。两个广泛被接受的定义分别来自亚洲太平洋肝病研究协会（APASL）和欧洲肝脏研究协会（EASL）。当今，ACLF 是肝病领域最难攻克的难关之一，目前尚无理想的预后判断标准及特异性治疗方法。
为此 Sarin 等教授对 ACLF 的定义、发病机制、治疗和预防进行分析，并且对该领域的一些争议和未来发展方向做出阐述，该文章发表于近期的 GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY 杂志。
ACLF 患者的肝脏储备显著降低，而失代偿期肝硬化（DC）的患者尤为低下。急性损害之后的第 1～2 周，ACLF 患者病情迅速恶化，也可发展为脓毒症。这 1～2 周为治疗的「黄金期」，在该时期内，可通过改善急性损害，调节患者免疫反应以防止脓毒症的发展，促进肝细胞再生以逆转多脏器的衰竭和死亡的趋势。
与 ACLF 相比，进行性肝功能损害较多发生于失代偿期肝硬化的患者。由于 ACLF 患者比失代偿期肝硬化患者有较高的肝功能储备，当撤除急性损害因素后，ACLF 患者更可能出现自然痊愈。肝移植最好在出现多脏器功能衰竭之前实行。
ACLF 的定义
ACLF 是由不同损伤因素导致的急性严重肝功能障碍临床综合征。在健康肝脏，急性严重肝损害可导致 ALF，经积极救治，非肝移植存活率可达到 60%。在慢性肝病基础上，急性肝损害可导致快速进行性肝衰竭，当肝功能储备有限时，短期内死亡率较高。
2009 年 APASL 发布了 ACLF 的定义，该定义是对 200 名患者进行数据分析得来的。2014年 APASL 对亚太地区 1363 名患者进行前瞻随访研究后对该概念进行了修改，ACLF 定义为在先前诊断或未确诊的慢性肝病基础上出现的急性肝损害，表现为黄疸（血清胆红素 ≥5 mg/dl（ ≥85 μmol/L）），凝血功能障碍（INR ≥1.5 或凝血酶原活动度<40%），4 周内腹水和/或脑病，并与 28 天高死亡率相关。
2012 年 EASL 对 8 个欧洲国家的 1343 名患者的数据进行分析，将 ACLF 定义为在慢性肝病基础上出现肝功能急性恶化，导致出现危机事件，由于4 周内出现多器官功能衰竭导致高死亡率。
表 1 东西方肝病专家对 ACLF 定义的异同点
注释：AASLD 为美国肝病研究协会；CLD 为慢性肝病；CLIF 为慢性肝功能衰竭；SOFA 为序贯器官衰竭评估；CLIF-SOFA 为慢性肝功能衰竭-序贯器官衰竭评估
CLIF-SOFA 评分作为 ACLF 综合征严重程度分级的标准，可对 ACLF 进行精确预测。该评分已被证实对于西方国家患者有效。然而在近几年的研究中发现，简易器官衰竭评分（只考虑衰竭器官的数目）更便于临床医生进行诊疗，并且在预测 ACLF 患者死亡率上优于 CLIF-SOFA 评分。
急性损伤因素
（1）HBV 感染
HBV 相关的 ACLF 通常在两种情况下发生：其一，在慢性 HBV 感染和 CLD 基础上 HBV 再活化；其二，在任何病原导致的 CLD 基础上发生急性 HBV 感染。肝功能失代偿发生率在 HBeAg 阳性或阴性患者间无明显差异，而在 HBV 基因型 B 和 D 患者中其发生率较高。
肝损害导致 T 细胞活化，活化的 T 细胞同时与 HBeAg 和 HBcAg 反应。这种交叉反应导致 HBcAg 特异性和 HBeAg 特异性 T 细胞免疫过度活化。HBV 特异性 CD8 + T 细胞数量增加，伴随程序性细胞死亡蛋白 1 表达减少（PD-1）。
（2）急性病毒性肝炎
在亚洲和非洲，HEV 感染是导致 ALF 的主要病因。HEV 感染导致细胞免疫损伤和肝细胞损害，辅助性 T 细胞产生大量细胞因子（IFNγ、IL-2、IL-10、TNF）。20% 的慢乙肝急性发作由 HEV 急性感染导致。
HAV 和 HEV 重叠感染可导致 ACLF。HEV 感染导致的 ACLF 较 HAV 呈现出更高的死亡率。HAV 感染后，可通过 Fas 调节机制使调节性 T 细胞发生凋亡，从而使抑制性活动减弱，引起严重肝损伤。
（3）酒精
饮酒的量和持续时间决定 CLD 处于什么阶段，而近期酒精摄入量或大量饮酒行为是导致快速肝衰竭的原因。肥胖症和/或糖尿病的存在增加疾病严重程度。肝损伤是由于酒精的肝毒性增强细胞凋亡，激活固有和适应性免疫应答和损害肝脏再生导致。
（4）肝毒性药物
肝脏是药物和代谢产物发生生物转化的主要器官。药物是肝衰竭常见的损害因素之一。肝硬化患者的药物清除率下降，肝脏代谢异常，适应性免疫受损，容易发生药物性肝损伤并且较难恢复。
（5）急性静脉曲张破裂出血
急性静脉曲张破裂出血导致肝衰竭，主要是由于肝脏缺血，肠道细菌移位增加从而导致细菌性感染。目前对急性静脉曲张破裂出血是 ACLF 的急性事件还是 CLD 的失代偿期表现还存在争议。事实上，如果急性静脉曲张破裂出血导致肝脏缺血，肝脏出现缺血、黄疸并且在特定时间内达到肝衰竭的标准，则可以作为 ACLF 的一个突发事件。
脓毒症和 ACLF
与普通人群相比，肝硬化患者更容易发生细菌感染。肝硬化相关免疫缺陷综合征是一个新出现的概念，肝硬化患者由于固有和适应性免疫系统受损，导致预防和清除致病原的效率降低。这种情况下，ACLF 中急性损伤和持续肝细胞损害导致异常宿主免疫反应、SIRS 和感染。
有观点认为，脓毒症是导致 ACLF 常见的肝外源性因素。另一学派认为，脓毒症是肝衰竭的一个结果，建议在「黄金期」，通过免疫调节，防止 SIRS 的发生或防止 SIRS 进展为脓毒症，可减少器官衰竭发病率以提高存活率。
图 1 ACLF 发病机制
肝脏组织学改变
病理类型Ⅰ：预后不佳
图 2 ACLF 的组织学类型。病理类型 I 预后不良：a 胆管淤胆，b 广泛坏死，c 嗜酸性变，d 肝硬化结节形成。病理类型 II 预后良好：e 气球样变性，f 肝细胞气球样变性合并细胞胆汁淤积，g 腺泡结构混乱，肝细胞和小胆管胆汁，h 间隔变薄和轻度纤维化
ACLF 治疗研究进展
1. 一般措施
（1）营养
肥胖是 ACLF 的危险因素之一，这类患者病情危重时，营养储备不足以支持肝脏再生。对于 ACLF 患者目前最佳营养支持方案尚未明确。厌食症使 TNF 和瘦素增多，导致胃排空延迟，大量腹水，高胆红素和胆汁淤积，改变肝脏胆汁成分和合成，引起不良后果。
1.5～2.0 kcal/ml 肠内营养浓度可帮助患者达到营养需求。每天摄入 1.5～2.0 g 蛋白质/kg 和 39 kcal/kg 可改善肝性脑病和存活率。在一些研究中发现，以碳水化合物为主的睡前加餐对病情恢复有帮助。
（2）重症监护
ACLF 患者需要密切监测 SIRS、低血压和休克相关指标。SIRS 和早期脓毒症较难区分，故在 SIRS 起病时预防性应用抗菌药物可预防感染。ACLF 伴有感染性休克的患者死亡率超过 80%。单用特利加压素或与去甲肾上腺素连用可帮助逆转感染性休克，改善微循环灌注，降低静脉曲张破裂出血和自发性细菌性腹膜炎（SBP）的风险。但需要密切监测特利加压素不良反应。
白蛋白可增加血管内容量，防止急性肾损害（AKI）和感染。白蛋白对 ACLF 并发症如 SBP、肝肾综合征（HRS）、肝性脑病和非 SBP 感染有帮助。
ACLF 和 AKI 患者中大约有 1/4 会发生肾损害。导致 AKI 的因素包括 1 型 HRS、急性肾小管坏死、低血容量症、脓毒症或胆色素性肾病。应用特利加压素联合白蛋白可对 35% ACLF 合并 AKI 的患者有效。对特利加压素治疗无效的患者则需要肾替代疗法。
2. 特异性治疗
（1）抑制 HBV
早期快速降低 HBV DNA 水平以抑制肝细胞坏死和细胞因子风暴。一项随机对照研究发现，应用替诺福韦酯使 HBV DNA 水平在 2 周内较基线值降低 >2-logs 可将非移植存活率从 17% 提高至 57%。也可应用其他强效抗病毒药如恩替卡韦或替比夫定。
（2）治疗酒精相关损伤
酒精性肝炎导致的 ACLF 治疗包括根据个体需求制定营养摄入、心理康复、抗瘾治疗（如巴氯芬）、抑制炎症和 TNF 的产生（如糖皮质激素或己酮可可碱）。营养干预治疗患者的 1 月生存率与糖皮质激素疗法相当。不可应用糖皮质激素的患者，营养疗法是最优选择。
（3）自身免疫性肝炎
大约 20% 的自身免疫性肝炎患者表现为高黄疸、脑病和凝血障碍，伴或不伴腹水，与 ALF 或 ACLF 相似。是否应用类固醇存在一定的争议，MELD 评分高的患者比评分低的患者治疗失败率要高。
（4）皮质类固醇
类固醇可用来抑制炎症和免疫介导的肝细胞损伤。严重酒精性肝炎患者应用类固醇后，60% 可改善短期生存率，然而，6 个月死亡率仍为 40%。大多数研究表明，患者入院时有 25% 存在感染，另外 25% 患者在应用类固醇治疗期间受到感染。当肝功能恢复后，对皮质类固醇的敏感性可提高。
（5）己酮可可碱
己酮可可碱是 TNF 合成的弱抑制剂，具有抗氧化特性。一些研究表明，对于严重酒精性肝炎的患者，己酮可可碱与安慰剂对照，可显著改善 6 月生存率。
（6）实验性疗法
N-乙酰半胱氨酸疗法、调节肠道菌群、抗 TNF 剂和粪便微生物移植疗法是治疗 ACLF 的新兴疗法，尚缺乏相关临床数据。
3. 人工肝支持疗法
人工肝支持疗法的原理是去除毒素，防止肝衰竭进一步恶化，刺激肝细胞再生，帮助肝功能恢复。肝衰竭引起有毒物质聚集，包括胆红素、胆汁酸、氨、蛋白代谢产物（芳香族氨基酸、苯酚和硫醇）、乳酸等。人工肝支持系统可去除这些血管内活性物质，改善全身和脏器循环，促进肝细胞再生，改善临床和生化指标，为肝移植做准备。
4. 肝移植
ACLF 患者较失代偿期肝硬化或急性肝炎患者，更容易发生脓毒症和多器官功能衰竭，4 周死亡率接近 50%。住院 7 天内逐渐发展为 SIRS 和脓毒症的 ACLF 患者需要优先选择肝移植。由于肝衰竭持续进展并出现多器官衰竭，只有 25% 的 ACLF 患者可行肝移植。由于肝源有限，故应用 MELD 评分来评估疾病严重程度以决定谁最需要肝移植。
根据 EASL-CLIF 的定义，肝衰竭（胆红素 ≥ 204 μmol/L）和基线高 CLIF-C 评分的非肝移植存活率只有 12.8%。ALCF 患者早期行肝移植（中位数为 11 天），1 年存活率为 75%。然而，入院时衰竭器官 ≥ 4 时，或入院 3～7 天时 CLIF-C ACLF 评分 >64，如不行肝移植，其 28 天死亡率为 100%。
Pamecha 等人建议入院第 1 周应用 CLIF-C 评分来评估 ACLF 患者严重程度，以决定肝移植的优先次序。一般而言，当 MELD 评分 >30，发现乙肝病毒再活化，肝穿病理提示肝硬化，血清胆红素水平 ≥170 μmol/L，凝血酶原指数 >40%，血小板计数<1 × 105/L，并存在肝性脑病时需早期行肝移植。
5. 肝脏再生疗法
在发展至脓毒症并器官功能衰竭之前有一段短时间的「黄金期」，该时期内可通过粒细胞集落刺激因子和其它干预措施来进行免疫调节，以改善急性肝损害，防止脓毒症的发展和肝外器官功能衰竭，支持肝脏再生来逆转进行性肝衰竭。
小结
ACLF 是严重的和进展性的肝脏疾病。处理原则包括：鉴别肝衰竭的急性损伤原因，控制炎症反应，防止和早期发现器官衰竭。治疗时应注意早期识别和预防脓毒症，进行器官衰竭的支持性治疗，加强肝脏再生，应用人工肝支持系统。其中肝移植为高 MELD 评分患者最后治疗方案。此外，识别危险因素，肝脏储备和潜在急性损伤可预防 ACLF 的发生。
