万古霉素是糖肽类抗菌药物，通过干扰革兰氏阳性菌的细胞壁合成来发挥抗菌作用。二十世纪五十年代上市，因存在杂质导致药物具有显著毒性。而随着药物的不断改进，目前万古霉素的安全性得到显著改善。近几十年中，由于甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌感染增加，细菌耐药性增加，万古霉素得到广泛应用。
英国利物浦大学 Lestner 教授总结了 1950 年 3 月～2015 年 3 月期间万古霉素相关毒性研究，特别是在新生儿患者的毒性，包括病理生理、剂量-毒性关系，基因、环境因素影响，以及未来研究需求。该综述发表于 2016 年 Current Opinion in Infectious Diseases。
万古霉素的血药浓度监测应用广泛，目前临床指南推荐的谷浓度范围是 10～15 μg/mL。近期研究显示，由于低浓度可能会筛选出异质性耐药，15 μg/mL 的谷浓度低于临床治疗需要，成人应用更高的万古霉素日剂量（15 mg/kg, 每 6 小时一次），已经取得广泛认同，并在美国感染病学会和美国抗感染药师协会指南中推荐应用。
新生儿万古霉素给药剂量范围较大，而较高的万古霉素剂量会产生相应的毒性反应，且其对于新生儿的安全性还不清楚。通常需要参照矫正胎龄、日龄和血清肌酐值确定给药剂量（见表 1）。
表 1 新生儿万古霉素推荐给药方案 
注释：PMA，矫正胎龄；PNA，日龄
肾毒性
1. 量化指标
在婴儿出生后的第一个月，肾脏发育快，很难评价肾功能。出生 48 小时内的新生儿血清肌酐值反映的是母体肾功能，早产儿由于肾小管重吸收使得血清肌酐值升高，也并不能真实反映其肾小球滤过率。
临床报道常常忽略血清肌酐的检测方法，而不同的检测方法得到的新生儿血清肌酐结果检测差异可高达 25%。此外，大多数研究将血清肌酐值的升高作为儿童和新生儿肾功能损伤的标准，这样有其局限性。肾小管发育不成熟及肾小管重吸收也会造成尿量减少，为了与肾损伤加以区别，改良的新生儿肾功能损伤标准剔除了尿量指标，或者采用更高的尿量折点（<1.0 ml/kg/h）。
2. 临床前研究
小鼠动物模型提示，万古霉素与生物膜有很好的亲和力，并可以在肾脏蓄积，造成细胞损伤。万古霉素加速细胞氧消耗并和三磷酸腺苷结合，发生氧化应激反应。但是，即便是采用超出治疗剂量的给药方式，也没有发现造成可检测到的肾功能损伤。
3. 临床研究
通过万古霉素暴露和血清肌酐的线性关系可以发现，万古霉素主要是通过肾脏清除。肾功能不良会使万古霉素血药浓度升高，同样影响药物暴露与毒性关系的判断。许多研究中所描述的万古霉素肾损伤结论源于本身就有肾损伤风险的患者，例如需要入住 ICU 或者同时并用潜在肾损伤药物（非甾体抗炎药，利尿剂和氨基糖苷类）。
尽管很难明确相关性，但任何原因所致肾损伤均会增加死亡率风险和住院费用，并延长住院时间。
4. 成人研究
与新生儿及儿童相比，万古霉素在成人的研究很多。成人用万古霉素出现肾毒性的报道约占 10%～15%。最近的一项 Meta 分析指出，谷浓度超出 15 μg/mL 是肾毒性增加的独立危险因素，用药超过 7 天也有相关性。
一项回顾性队列研究显示，用药 48 小时即有肾毒性，并且呈剂量相关，每日 4 g 的给药量发生肾损伤的风险显著高于 4 g 以下的给药量。还有研究表明，万古霉素发生肾损伤的高峰时间是给药后的 14～28 天。
5. 儿童和新生儿研究
新生儿应用万古霉素结果显示，采用指南推荐的间断给药方式，约有一半的新生儿不能达到监测有效浓度。此外，临床中新生儿给予万古霉素的剂量差异很大，很大部分没有达到推荐的最低有效剂量。
和成人相比，万古霉素肾损伤多见于新生儿和并用肾毒性药物儿童。多项研究显示，并用肾毒性药物的万古霉素治疗会出现肾毒性，但所有报道均显示毒性轻微且短暂。少数研究提示万古霉素是肾毒性的独立预测因素。但目前新生儿用万古霉素后与肾毒性的相关性还不明确。
近期还有一些万古霉素在新生儿持续输注给药研究，有 3 项研究给予的负荷剂量是 7～15 mg/kg，结果显示持续输注给药会提高谷浓度 15～20 μg/mL 的达标率。与间断给药相比，持续输注没有增加肾毒性风险，且迄今为止没有证据显示万古霉素负荷量会增加肾毒性风险。但由于静脉通路有限，新生儿持续输注并不现实。
耳毒性
1. 新生儿耳毒性量化指标
婴儿的听力很难评估。行为检测是金标准，但在 8 月龄以下婴儿可信度不高。目前新生儿听力检测主要通过耳声发射（OAEs）和听性脑干反应（ABRs）。这两项检测曾用于监测应用氨基糖苷类药物的耳毒性，但没有用于万古霉素的类似报道。此外，对于矫正胎龄<34 周的早产儿，其耳蜗和听觉通路发育不成熟会影响测试结果。
新生儿听力筛查（UNHS）采用了自动 OAE 和 ABR 的联合方式，用于筛查新生儿的严重先天性听力缺陷，它仅用于单点评估，并没有设计监测和评估药源性耳毒性的功能。
2. 临床前研究
对于万古霉素致耳毒性的说法存在争议。损伤机制和肾毒性相同，也是对细胞的氧化性损伤。在豚鼠模型研究发现，单用万古霉素未发生耳毒性，但联合庆大霉素会增加耳毒性风险。
3. 临床研究
大多数万古霉素耳毒性的报道是在上市早期，由于存在杂质，并联合应用耳毒性药物。总体而言，现有文献证据不能确定万古霉素与耳毒性的相关性。
4. 成人研究
观察性研究显示，当万古霉素每日剂量超过 4 g 时会增加耳毒性风险。一项纳入 89 例成人患者的回顾性研究中，采用高剂量万古霉素给药 14 天，与常规给药剂量相比，听力缺失比例增加，但这些患者包括合并用氨基糖苷和利尿剂患者，而且听力正常和异常的患者万古霉素谷浓度没有显著差异，提示产生耳毒性可能没有剂量相关性。
5. 儿童和新生儿研究
总体来说，新生儿和儿童应用万古霉素出现耳毒性的报道很少。但 Buckingham 等应用万古霉素治疗 109 例 5～20 岁肺炎球菌脑膜炎患者时，37 例（55%）出现了听力损伤。尽管不能确定是否与特定人群或肺炎球菌脑膜炎相关，但听力损伤出现的 2 小时内均有万古霉素给药，因此，在发生药物毒性反应时，还应考虑到患者和疾病等因素的影响。
荷兰一项研究显示，新生儿重症监护室中 2 年内收治的 625 例新生儿患者，无论是否联用妥布霉素或呋塞米，万古霉素暴露与新生儿听力筛查异常没有相关性。
结论
尽管大量临床研究支持万古霉素的安全性，对于成人而言，肾毒性是呈剂量相关，较高的药物暴露会显著增加肾毒性风险。相比之下，目前对于新生儿的给药剂量范围比较保守，大多数患者均在治疗窗以下。目前对于万古霉素用于新生儿的大剂量给药数据较少，况且临床对于新生儿脓毒性休克的诊断标准存在不确定性，对是否应用大剂量万古霉素的效益和风险难以决策。
患者肾功能情况会显著影响万古霉素的谷浓度测定结果，因此通过测定谷浓度评价万古霉素暴露和毒性的关系同样受到干扰。在进行相关研究时，还应明确肾损伤标准，并对临床治疗风险有效评估后，开展前瞻性的观察研究。
万古霉素在所有年龄阶段的耳毒性报道罕见。现有听力检测方法仅适用于 34 周龄以上新生儿，而对于一些早产新生儿，新生儿的听力筛查并不明确，也不能确定药物暴露与毒性的关系。因此，未来的前瞻性研究还要进一步明确听力损伤诊断标准。
