不明原因发热是临床常见的症状。能否得到最终确诊，不仅需要全面详实的病史资料和体格检查，还需丰富可靠的经验和学识。近期，Medscape 医学网站分享了 5 例不明原因发热的儿科病例，具有非常典型的代表意义，值得各科参考学习。
在文献中，儿科不明原因发热（FUO）的定义差异较大。不明原因发热持续时间可从 5 天至 21 天不等。但目前被普遍接受的定义认为，FUO 的发热温度应高于 38.0℃，持续至少 8 天且确切病因不明（图 1）。
图 1 不明原因发热（FUO）的定义
导致儿科 FUO 的病因众多，包括感染、肿瘤、自身免疫、遗传、人为和医源性原因等（表 1）。全面的病史和体格检查可以帮助诊断，协助指导实验室和影像学评估。
表 1 儿科 FUO 的常见原因
| 感染性疾病 | 细菌性疾病 | 脓肿、巴尔通体病、布鲁氏菌病、心内膜炎、钩端螺旋体病、乳突炎、支原体感染、骨髓炎、肾盂肾炎、鼠咬热、沙门氏菌病、结核病、土拉杆菌病（兔热病）、非结核分枝杆菌感染 |
| 病毒性疾病 | 腺病毒、虫媒病毒、巨细胞病毒、肠道病毒、EB 病毒、肝炎病毒、单纯疱疹病毒、小 RNA 病毒、HIV 病毒 | |
| 其他感染性疾病 | 芽生菌病、隐孢子虫病、埃里希体病、组织胞浆菌病、利什曼病、性病性淋巴肉芽肿、疟疾、鹦鹉热、Q 热病、弓形虫病、内脏幼虫移行症、洛矶山斑疹热 | |
| 非感染性疾病 | 肿瘤 | 白血病、淋巴瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、神经母细胞瘤、嗜血细胞综合征 |
| 自身免疫病 | 白塞氏病、炎症性肠病、甲状腺功能亢进症、多血管炎性肉芽肿病、幼年特发性关节炎、川崎病、结节性多动脉炎、结节病、系统性红斑狼疮、亚急性甲状腺炎、抗磷脂抗体综合征 | |
| 其他非感染性疾病 | 尿崩症、药物热、假性发热、家族性自主神经功能失调症、周期性发热综合征、胰腺炎、血清病、周期性中性粒细胞减少症、坏死性淋巴结炎 |
病例一
患儿，女，4 岁，既往体健，发热伴间歇性呕吐和腹痛 7 天，非血性腹泻 2 天。患儿的家庭 12 天前从印度移民至美国。发病以来，该患儿已 4 次就诊紧急看护中心或急诊。其疫苗均在印度接种，包括甲肝、乙肝疫苗和两剂伤寒疫苗，目前伤寒加强疫苗的接种时间将至。病例一
体格检查：生命体征平稳，神清，精神可，皮肤黏膜水分尚充足，上腹部轻压痛。
实验室检查示轻度贫血，轻度血小板减少，核左移，C-反应蛋白（CRP）升高，转氨酶轻度升高。血和粪便培养出的微生物，见图 2。
图 2 血和粪便培养出的微生物
问题 1. 以下哪项最可能导致该患儿的症状？
A. 疟疾
B. 乙型肝炎
C. 甲型肝炎
D. 伤寒沙门菌感染
E. 大肠杆菌感染
答案：D. 伤寒沙门菌感染
伤寒是由伤寒或副伤寒杆菌感染患者血液和肠道所致。摄入受污染的水或食物后 5～21 天，患者表现出发热、腹痛等严重的系统性症状。典型临床症状包括相对缓脉或脉搏体温分离，以及躯干和腹部的玫瑰疹。其他症状包括腹泻或便秘，肝脾大，肠出血，肠穿孔，或神经系统异常。
图 3 伤寒的地理分布图
世界卫生组织（WHO）估计，每年全世界约发生 1600～3300 万例伤寒，造成 50～60 万人死亡。本病例强调了了解 FUO 患者旅行史的重要性。
病例二
患儿，男，6 岁，发热 9 天，伴左大腿外侧疼痛 1 天，就诊于初级保健医生。患儿曾在发病早期因急性中耳炎使用过抗菌药物，但发热症状未缓解。第二天，患儿病情进展，出现左膝疼痛，被送往急诊。
体格检查正常，骨盆、股骨、膝关节和胫骨/腓骨 X 线无异常，但实验室检查示炎症标志物水平升高（表 2）。左膝 MRI 未见炎症迹象。几天后，病人仍然发热，炎症标志物也持续升高。血培养未见微生物生长。预约骨盆和左下肢 MRI 期间，了解到患儿家中养猫。
表 2
骨盆 MRI（图 4）显示多灶性骨盆骨髓炎，窄箭头所示为位于左骶髂关节的炎性病灶，宽箭头所示为一个直径约 2.4 cm 的椎旁肌肉脓肿及肌炎。行 MRI 检查后，进一步行体格检查示虽然关节活动度和步态正常，但挤压骶髂关节时有压痛。
图 4 骨盆 MRI
而后该患儿接受了左椎旁和髂骨脓肿切开引流术。常规的细菌培养阴性，但聚合酶链反应（PCR）试验证实了此患儿的病因，血清学研究也支持这一结论。
问题 2. 以下哪项是最可能的致病微生物？
A. 金黄色葡萄球菌
B. A 组链球菌
C. 金氏金菌
D. 沙门氏菌
E. 巴尔通体
答案：E. 巴尔通体。
猫抓病，又称巴尔通体病，一般由巴尔通体引起，偶由五日热巴通体引起。猫是这些病原体的天然携带者。大多数情况下，猫抓病由猫抓、咬，或猫身上寄生的跳蚤叮咬所致，常见特征是自限区域性的淋巴结肿大。但它可以传播到非典型部位，包括肝，脾，眼睛，中枢神经系统（CNS），以及肌肉骨骼系统。
图 5 猫抓痕
在一项研究中，巴尔通体病被认为是儿童 FUO 最常见的第三位感染原因。长期发热的患儿应考虑此病，特别是那些有猫暴露史者。仔细询问病史，包括既往及目前的动物暴露史，能帮助引导 FUO 的确诊。
病例三
患儿，男，14 岁，因间歇性可感知右膝发热伴疼痛 8 天，求诊于初级保健医生。除了跛行，余无不适症状，否认外伤史。体格检查示右膝关节轻度肿胀和温度升高，股骨远端压痛及膝关节因疼痛无法伸展。右膝关节平片（图 6）显示关节积液（箭头）与软组织肿胀。骨关节无异常。
图 6 右膝关节平片
问题 3. 下一步最合适的处理措施是？
A. 检测炎症标志物的血清水平
B. 对侧膝关节 X 线
C. 膝部 MRI
D. 膝关节液抽吸术
E. 转诊到整形外科
答案：A. 检测炎症标志物的血清水平
目前，可解释患儿症状的疾病有化脓性关节炎、骨髓炎、恶性肿瘤或风湿性疾病。
表 3 实验室检查结果 
问题 4. 下一步最合适的诊断性研究是？
A. 膝关节液抽吸术
B. 股骨远端切开引流
C. 骨髓活检
D. 骨扫描
E. 股骨远端活检
答案：C. 骨髓活检
血液检查结果表明外周循环中未成熟的异常白细胞（原始细胞）显著增多。高乳酸脱氢酶水平表明细胞更新加快。在此病例中，尿酸升高表明肿瘤溶解。
骨髓活检（如图 7）显示弥漫性恶性骨髓细胞过度增生、浸润，与持续急性髓系白血病一致。
图 7 骨髓活检病理结果
急性白血病是儿童中最常见的癌症。最初的症状可能是非特异性的，包括发热，全身乏力，肌肉骨骼疼痛，淋巴结肿大，肝脾肿大，出血等。保持高度警惕便于快速诊断和早期适当管理。
病例四
患儿，女，15 个月，因发热 8 天就诊于急诊。血、尿检查以及胸片均未确定发热源。4 天前，脖子左侧出现一突出肿块。2 天前，出现双眼、唇、舌头及手脚发红，腹部皮疹，并烦躁不安。实验室检查结果如表 4。
表 4 实验室检查结果 
问题 5. 以下哪项是最可能的诊断？
A. 川崎病
B. 淋巴瘤
C. 细菌性淋巴结炎
D. 肾盂肾炎
E. 链球菌性咽炎
答案：A. 川崎病
川崎病是一种血管炎，主要影响中型肌性动脉，多见于儿童。如不进行治疗，可导致严重的心血管后遗症。川崎病是导致美国儿童后天性心脏疾病的首位原因，目前病因未明。正式诊断川崎病需要连续发热至少 5 天，并存在 5 项标准（图 8）中至少 4 项。非典型性症状并不少见，但往往还能够在患儿发热满 5 天前作出诊断。
图 8 川崎病的诊断标准
尽管川崎病目前没有研发出明确的诊断试验方法，但某些实验室研究结果可以协助诊断。全身性炎症可导致 CRP 和 ESR 升高，同时可能出现血小板升高。其他异常检查可能包括正色素性贫血，无菌脓尿，ALT 或（和）GGT（同时）升高，低蛋白血症，低钠血症。超声心动示冠状动脉扩张可支持诊断。
许多儿科疾病易与川崎病混淆，特别是当患儿年幼，或者不能完整陈述与川崎病相关的症状时。及时的诊断取决于高度怀疑和反复追查病史、体格检查。
病例五
患儿，女，5 岁，常居墨西哥，持续发热 2 月。1 年前因左膝疼痛，被诊断为幼年特发性关节炎，使用甲氨蝶呤和强的松龙治疗。其父母诉患儿已超过 6 个月无法行走，且近一月体重减轻 17 kg。5 天前，进展至右侧头痛、呕吐、疲劳和间歇性意识障碍。
体格检查示，形体瘦弱，无呼吸窘迫，生命体征无异常。患儿左下肢完全屈曲于髋关节和膝关节下，拒绝关节活动度测试，膝关节触诊时因疼痛而大哭，未见皮疹。
基于以上，患儿可能患有的感染、免疫和肿瘤病，如表 5。
表 5 该患儿可能罹患的疾病 
图 9 骨盆（左）和头颅 MRI（右）
问题 6. MRI 表现支持以下哪项诊断？
A. 系统性红斑狼疮
B. 幼年特发性关节炎
C. 白血病
D. 结核
E. 艾滋病
答案：D. 结核
图 10 骨盆（左）MRI 示左髋部弥漫性病变，涉及髋臼（中黄箭头），股骨头（窄黄箭头），股骨近端。这些骨内强化减弱区域提示骨内脓肿。左侧可见大关节积液（宽黄箭头）。髋关节后方可见边缘强化的弧形积液（虚线箭头）。头颅（右）MRI 示大脑动脉环及其脑池（箭头）的异常强化，符合颅底脑膜炎。
结合病史，高度怀疑结核病。
腰椎穿刺引流出的脑脊液检查示葡萄糖浓度低，蛋白质浓度高，以及淋巴细胞细胞增多（如表 6 所示）。左髋关节和股骨滑膜和骨的活检表明严重坏死性肉芽肿性炎症，以及零散存在抗酸杆菌。活检标本示结核分枝杆菌 PCR 检测阳性。
表 6 腰椎穿刺结果 
5 岁以下的儿童一旦感染结核，可迅速进展为活动性结核。肺结核最常见，但肺外结核病可在多个部位出现，较常见的是浅表淋巴结和中枢神经系统。其他可能涉及的部位有胸膜、心包、腹部、关节、脊椎、皮肤、肾脏和眼睛。幼儿更常见严重的疾病表现，如粟粒性肺结核和脑膜炎。
