坏死性小肠结肠炎（NEC）是婴幼儿较常见的一种获得性疾病，主要发生在早产儿或患病的新生儿。其特征为肠黏膜甚至肠道深层因多种原因缺血缺氧导致坏死，最常发生在回肠远端和结肠近端。患儿以腹胀、呕吐、便血为主要症状，腹部 X 线平片示部分肠壁囊样积气，其病情变化迅速，如不及时治疗，往往造成严重后果。
本症是新生儿消化系统极为严重的疾病，世界各国学者对其病因学进行了深入的探究。近年来有研究发现，婴幼儿坏死性小肠结肠炎或与肠道菌群失调有关，若能证实某种肠道细菌确为 NEC 的致病「元凶」，未来或可采用肠道细菌「标志物」用来预测 NEC 的发生并指导治疗。近期，JAMA 杂志「医学新闻与观点」栏目就此热点问题进行了探讨。
细菌测序新研究为揭示 NEC 病因学带来曙光
在 20 世纪 70 年代中期，NEC 疾病是令儿科医生极为棘手的一种婴幼儿消化系统重症。直至 2012 年，世界各国学者在 NEC 病因与治疗方面进行了大量研究，但并未显著降低该病的死亡率。
目前，出生体重不足 1500 g 的早产儿中，约有 12% 的比例会发生 NEC，其中约有三分之一患儿死于脓毒症或其他并发症（详见 Gephart SM et al. Adv Neonatal Care. 2012;12[2]:77-87; http://1.usa.gov/21IRhiH）。
而最新一项由华盛顿大学医学院开展的前瞻性病例对照研究，则为揭示 NEC 病因学开启了崭新视角（详见 Warner BB et al. Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(16)00081-7[published online March 8, 2016]）。
该研究的文章作者之一、儿科与微生物学家 Tarr 博士表示，新生儿专家们长久以来一直坚信，肠道菌群很可能与 NEC 的进展或预防有着千丝万缕的联系，且这一假说基于一定的理论基础，即抗菌药物的使用与 NEC 发病有相关性，以及母乳喂养对 NEC 发病的保护作用等。但至今尚未有研究发现微生物与 NEC 发病的确切关系。
该研究团队共纳入来自 3 家儿童医院（圣路易斯儿童医院、库萨儿童医院和俄克拉何马大学儿童医院）的早产儿作为研究对象，要求入组对象出生体重均不足 1500 g，同时不合并先天性心脏病或肠穿孔等疾病，预期可存活超过 1 周。
从早产儿入住新生儿 ICU 至住院后 2 月龄或至确诊为 NEC 期间，共采集粪便样本 3586 例，使用细菌 16S rRNA 基因引物对粪便样本中细菌 DNA 进行扩增与测序。结果显示，46 例发生 NEC 的早产儿与未发生 NEC 者相比，其肠道菌群中 γ-变形菌纲（如大肠埃希菌）相对丰度更高，而严格厌氧菌特别是 Negativicutes 菌则相对缺乏。
费城儿童医院新生儿学家 Lorch 博士对此评论表示，该前瞻性研究采用了独特的方法学与实验设计，采集了研究对象在患病前后的粪便样本，对肠道菌群进行测序及动态观察，为肠道菌群的改变与 NEC 发病关系假说提供了很好的论证。
肠道菌群改变与 NEC 发病因果关系尚未定论
尽管该研究结果表明肠道微生物在 NEC 进展中起到重要作用，但至于是肠道菌群改变导致发生 NEC？还是菌群改变仅是一些其他潜在原因（如抗菌药物使用、感染或治疗等）的「诱导物」？目前仍尚未定论。
该项研究文章第一作者 Warner 博士表示，欲弄清微生物菌群是发病的「因」还是「果」，必须对宿主反应进行更为深入的理解：可能是 NEC 患儿免疫反应发生了改变，也可能是新生儿暴露于 ICU 环境导致了发病与肠道菌群改变。这方面推测有待未来设计有代表性的动物模型及一些临床试验，进行进一步论证。
Tarr 博士表示，如果发现患儿肠道菌群组成改变确为发病原因，那么研究者就需要明确是否是促炎性γ-变形菌纲丰度增加、或者产抑炎性短链脂肪酸的厌氧菌相对缺乏，为 NEC 发病的罪魁祸首。
此外，斯坦福大学医学院教授 Relman 博士强调，今后也需开展进一步研究分析抗菌药物与 NEC 发病的确切联系。一般而言，在新生儿 ICU 病房中，会常规使用抗菌药物用以预防如脓毒症等的感染性疾病。事实上发现，进展出现 NEC 的患儿与未发病的新生儿相比，其发病前抗菌药物的用药时间要更长。而至今尚不清楚是否是抗菌药物造成了这些患儿对发病的易感性增加。
益生菌或为救治良方？
如果证实肠道菌群紊乱确为 NEC 病因，那么另一备受关注的问题就是，采用益生菌是否可有效预防 NEC 发病呢？
2014 年一项荟萃分析结论认为，益生菌制剂可发挥保护性作用并降低早产儿 NEC 的发病率（详见 AlFaleh and Anabrees. Cochrane Lib. doi:10.1002/14651858.CD005496.pub4 [published online April 10, 2014]）。然而，另有一项多中心研究结论并未发现益生菌用药组与未用药组在 NEC 发病率、死亡率方面的差异（详见 Costeloe K et al. Lancet. 2016; 387[10019]:649-660）。
Tarr 博士对此评论表示，Costeloe 等的研究仅对一种益生菌制剂（双歧杆菌 BBG-001）的使用预防效果进行了分析，而并未对更多的其他种活菌制剂进行研究，其结论可能有失偏颇。
NEC 防治之未来路在何方
Relman 博士表示，今后的研究工作重点在于，应对上述研究所发现的 NEC 患儿肠道中显著增多的 γ-变形菌纲进行进一步分析，以期发现该菌纲分类下特定的致病细菌类型。而近期一项最新研究为阐述该问题带来了一个良好开端：该研究发现，致尿路感染性大肠埃希菌在肠道定植，与早产儿出现 NEC 及死亡存在正相关（详见 Ward DV et al. Cell Rep. 2016;14[12]:2912-2924）。
Tarr 博士和 Warner 博士表示，他们科研团队未来将开展微生物靶向治疗研究，用以分析如益生菌、益生元或抗菌药物用于防治早产儿发生 NEC 的效果。倘若这些治疗干预在纠正肠道菌群失调状态后，确能降低 NEC 的发病率，那么将无疑为肠道菌群致病学说提供强有力的证据。
