近期，广东省药学会发表《拉莫三嗪个体化给药临床药师指引》一文，现整理如下，供大家参考学习。
血药浓度监测人群
拉莫三嗪有较客观的临床指标（如：癫痫发作得到控制），其比血药浓度指标更有意 义。但在下列情况，有必要进行常规的拉莫三嗪血药浓度监测。
1. 低龄儿童
经体重校正后，拉莫三嗪在 12 岁以下儿童中的清除率高于成人，且在 5 岁以下达 到最高值。
一项关于拉莫三嗪治疗大年龄组（7～18 岁）和小年龄组（3～7 岁）的癫痫患儿的研究发现，大年龄组患儿拉莫三嗪给药剂量和血药浓度成正相关，但小年龄组患者给药剂量和血药浓度则无相关性，原因可能是年龄越小各种药代动力学参数越不稳定，个体差异大。对于 7 岁以下的儿童应特别注意要进行血药浓度监测。
2. 妊娠期患者
拉莫三嗪的 FDA 妊娠分级为 C 级。目前，没有证据显示妊娠期服用拉莫三嗪会引起 严重胎儿异常，故拉莫三嗪是双相情感障碍的妊娠期患者维持治疗的候选方案之一。
妊娠期患者由于激素诱导葡萄糖醛酸化过程，导致拉莫三嗪清除率增加，血药浓 度明显下降，且个体间差异较大。拉莫三嗪在妊娠期患者的清除率与妊娠阶段有一定相关性：患者在孕早期、孕中期及孕晚期拉莫三嗪的平均清除率为正常状态的 197%、236% 和 248%，分娩期的 CL/F 值可达 264%。
有研究表明，血药浓度低于目标浓度的 65% 为癫痫恶化的重要指征。孕妇在怀孕前需要确定自身的拉莫三嗪参考血药浓度值（RC），在妊娠过程中每月监测其浓度，当血药浓度低于 RC 时，可按照 20%～25% 比例增加剂量。
分娩后，妊娠妇女的清除率将迅速降低，血药浓度将迅速升高，应在分娩后 1 到 2 周内监测血药浓度。若血药浓度高于 RC，可按照 20%～25% 比例减少剂量，持续监控和调整剂量直至恢复至基础状态 。
3. 哺乳期患者和母乳喂养的婴儿
母乳喂养的婴儿，因为经母乳转移的拉莫三嗪少于经胎盘转移，哺乳期婴儿的拉莫 三嗪浓度水平低于新生儿的拉莫三嗪。哺乳期患者的拉莫三嗪的乳汁/血浆浓度比约为 41.3%。婴儿和母体血清中拉莫三嗪的浓度比差异很大，个别母乳喂养的新生儿血中拉莫三嗪浓度可达到治疗水平。
拉莫三嗪在婴幼儿中的清除率变异度较大（47%），在部分体重轻于 10 kg 的婴幼儿中可以观察到更高的峰浓度。胎儿的葡萄糖醛酸酶不成熟且无效，出生后 3 个月才形成，直到 3 岁才达到成人水平，需要加强监测母体和母乳喂养的婴儿的拉莫三嗪水平。母乳喂养将给婴儿带来极大好处，不提倡停用母乳喂养。
4. 其他人群
对于怀疑用药依从性不佳或疑似中毒者，医生和临床药师可通过检测患者体内拉莫 三嗪浓度判断病人是否服药、是否超出预警值。对于接受外科手术、肾透析或者其他可能严重影响临床疗效的事件的患者，其体内拉莫三嗪血药浓度变化较大，治疗期间应定期监测血药浓度水平。
血药浓度监测时点、范围及技术方法
1. 采血时间点和治疗范围
血药浓度监测一般需要在血药浓度达到稳态（新生儿除外）后采血，如连续服药 5天，于第 6 天早上服药前 0.5 h 内采血。若出现药物中毒和疑似药物过量，可随时采样确证（注明采样时间）。拉莫三嗪治疗癫痫的参考浓度范围为 3～14 μg/mL（晨间谷浓度），由于个体差异，少数个体可能在参考浓度区间外的浓度水平达到最佳疗效。
绝大部分个体的最佳治疗浓度理论上应包括在接近该参考浓度范围，但仍有个别患者在该浓度范围内出现治疗无效或发生不良反应。治疗区间上限（阈值）存在明显的个体间差异，对于某些个体发生毒性反应的血药浓度值，对于其他个体而言，有可能是可以耐受的。因此，临床药师不应仅参考血药浓度值建议医生进行剂量调整，而应首要依据患者的临床状态。
实际工作中，治疗药物浓度监测测量的是血浆/血清中药物总浓度，而非游离药物浓度。肝功能不全和肾衰竭患者的血浆蛋白结合率降低，游离药物比例会高于正常人，治疗药物浓度监测预测的血药浓度比实际偏低。实施 TDM 过程中，必须将病人的实际情况、药物使用情况以及所测定的血药浓度结合起来综合分析，拟定个体最佳的给药方案。
对于超出预警值的患者，临床药师应及时通知临床医生关注该患者是否出现不良反应。如果患者在低于参考浓度范围的血药浓度水平便控制癫痫发作的，不应再调整用药剂量；如果患者在高于参考浓度范围的剂量才可控制的，若此时患者出现不耐受或药物中毒，建议应调整给药方案，适当减少剂量。
2. 血样采集与预处理
检测用血样类型可为血清或血浆，需与方法学验证所用的血样类型相匹配。采血样 后，应立即分离得到血清或血浆。若不能及时测定，应将血清或血浆置于-20℃ 以下冷冻保存，测定前充分解冻并混匀，离心后取上清进行测定。多数药物在-20℃ 以下可保持稳定 1 周 。
采集的血样通常需要经过预处理再检测。常用的预处理方法有：蛋白沉淀法、有机 溶剂提取法和固相萃取法。甲醇或乙腈蛋白沉淀法通常可得到较高的回收率和较低的定量下限（0.5 μg/mL）；乙醚或醋酸乙酯液液萃取法可实现更低的定量下限（0.02μg/mL）；固相萃取法虽能较干净除去基质，但成本较高。
3. 拉莫三嗪血药浓度监测方法
拉莫三嗪血药浓度常见检测方法有高效液相色谱法（HPLC-UV）和高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）。适用 UV 检测的内标可选用神经科少用的物质如吡非尼酮，适用质谱检测的最佳内标可选用同位素内标物如氘代拉莫三嗪。
拉莫三嗪的血药浓度测定方法可参考的文献报道较多，HPLC-UV 检测要求条件较 HPLC-MS/MS 低，但检测一个标本时间相对较长，且合并用药和杂质可能在出锋位置有干扰，影响检测结果的准确性，临床药师可根据实验室现有条件选择合适的内标和检测条件。
基因多态性
药物基因组学是通过对药物体内过程相关的候选基因进行研究，从基因水平解释这 些差异的遗传特征，研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系，为临床合理用药提供依据。基因多态性对拉莫三嗪药物代谢、药效和安全性均有不同程度的影响。
拉莫三嗪制剂供应情况
经查询 CFDA 官网，截止到 2016 年 4 月 1 日在我国上市流通的拉莫三嗪制剂共有两 种：拉莫三嗪片与拉莫三嗪分散片。其中，拉莫三嗪片进口药品生产厂家共两家，分别是 GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A 与 GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd，同属葛兰素公司旗下（均有规格 25 mg/片、50 mg/片、100 mg/片）；
拉莫三嗪片国产药品生产厂家为三金集团湖南三金制药有限责任公司（有规格 25 mg/片、50 mg/片）。拉莫三嗪分散片进口药品生产厂家为冰岛的 Actavis hf 公司（有规格 25 mg/片、50 mg/片的分散片），国内暂无生产厂家生产。
根据广东省现行药品招标政策，拉莫三嗪片进口与国产药品分属两个不同质量层次，供应相对较为稳定，临床使用中暂未出现频繁更换生产厂家的情况。但当临床医生在患者用药由国产换成进口或进口换成国产药时，临床药师应关注患者的临床反应，包括疗效和不良反应的发生情况。
执笔: 尚德为（广州医科大学附属脑科医院，广州市惠爱医院，副主任药师）、温预关（广州医科大学附属脑科医院，广州市惠爱医院，主任药师）、王占璋（广州医科大学附属脑科医院，广州市惠爱医院，药师）
成员（按姓氏拼音顺序）∶
陈吉生（广东药科大学附属第一医院，主任药师）、陈孝（中山大学附属第一医院，主任药师）、胡伟东（佛山市第三人民医院，副主任药师）、何艳玲（广州市妇女儿童医疗中心，主任药师）、李国成（中山大学孙逸仙纪念医院，主任药师）、卢慧勤（广东省第二人民医院，主任药师）、刘世霆（南方医科大学南方医院，主任药师）
林凌云（汕头大学精神卫生中心，主任药师）、石磊（广州军区广州陆军总医院，主任药师）、司徒冰（广州医科大学附属第三医院，主任药师）、唐洪梅（广州中医药大学附属第一医院，主任药师）、吴琳（广州市第一人民医院，主任药师）、徐伏莲（江门市第三人民医院，主任药师）、叶丽卡（广州医科大学附属第二医院，主任药师）
杨敏（广东省人民医院, 主任药师）、曾英彤（广东省人民医院，主任药师）、张璇（深圳市康宁医院，主任药师）
注：本文由尚德为等人制定，发表在广东省要学会 2016 年。
