红细胞内的杀手:不是疟疾?

2016-10-10 07:14 来源:华山感染 作者:胡越凯
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患者女性,71 岁,制图员,来自福建武夷山。因「反复发热 10 月余」于 2012 年 12 月 24 日收住入院。

患者 2012 年 3 月出现间断发热(最高体温 38℃)。5 月份体检时血常规示三系较少,后多次出现发热。2012 年 9 月开始出现高热,伴畏寒、寒战、恶心,体温最高 41℃,抗生素治疗无效,最终未予明确诊断。2012 年 11 月 16 日转至上海某医院,因患者三系减少,弛张热,肥达反应示「O」抗原 1:80,「H」抗原 1:80,不排除伤寒可能,予如下药物治疗,症状均无改善。

表 1 患者用药方案

用药方案

时 间

药 物

用 法

11 月 19 日~11 月 30 日

头孢哌酮/舒巴坦

3.0 g/bid

11 月 30 日~12 月 3 日

哌拉西林/他唑巴坦
奥硝唑

4.5 g/q8h
100 ml/bid

11 月 28 日~12 月 18 日

羟氯喹(诊断性抗疟)

400 mg/bid

12 月 6 日~12 月 13 日

多西环素

0.1 g/bid

12 月 11 日~12 月 18 日

林可霉素

1.2 g/bid,2 天后改为 0.6 g/q6h

12 月 19 日

阿奇霉素

0.5 g/qd

该患者有慢性乙型肝炎病史,服用恩替卡韦抗病毒治疗。发病前曾有可疑虫咬史,具体不详。

入院时查体:一般可,体型消瘦。皮肤巩膜无黄染,浅表淋巴结未及肿大。头颈、心肺、腹部、四肢、神经系统体格检查无阳性发现。

入院前辅助检查:

2012 年 11 月 19 日 WBC 1.0×109/L,N 47.5%,Hb 101 g/L,PLT 73×1012/L,网织红细胞 3.0,血沉 53 mm/h,CRP 20.9 mg/L,ALT 60U/L,AST 134U/L。

2012 年 11 月 21 日骨髓穿刺未发现异常,2012 年 11 月 29 日复查骨髓涂片提示:骨髓象轻度增生,粒系有成熟障碍及退行性变,幼红细胞部分有血红蛋白充盈不足,片上浆细胞、单核组织巨噬细胞易见,部分有噬血细胞现象,偶见吞噬物为疑似未能分类的病原体,还可见少量不典型淋巴细胞。

2012 年 11 月 30 日寄生虫抗体(囊虫、肺吸虫、华支睾吸虫、血吸虫抗体、包虫、旋毛虫、曼氏裂头蚴、弓形虫、广州圆线虫、丝虫)均阴性。

2012 年 12 月 4 日上腹部 MRI 平扫及增强:肝硬化,脾大;肝内多发微小囊灶;胆囊、胰腺未见明显异常;脾周少量积液。

2012 年 12 月 20 日增强 CT:两肺慢支样改变,肺气肿伴多发炎症后遗症,左肺上叶陈旧灶;腹部肝内钙化或胆管结石;肝囊肿;脾大、肝门及腹膜后区多发肿大淋巴结,大者直径约 16 mm;余未见异常。

发热伴白细胞正常甚至减低的鉴别诊断思路

此类情况其实并不罕见,其原因多种多样,但仍可按发热待查的思路进行归纳

1. 感染性疾病

1)局灶性感染:胆道感染、深部脓肿等局限性的感染性疾病,可有发热伴白细胞正常的现象。由于感染局限,患者的白细胞可以不升高,体温常可呈波动性变化,高热与低热相交替。

2)特殊病原感染:伤寒、多种原虫(黑热病、疟疾等)、病毒、无形体等特殊病原感染亦可有粒细胞正常或减低的表现。粒细胞不高的原因常为病原入侵造血系统,血/骨髓涂片常可有阳性发现。怀疑病毒感染时,血清学检测有助于诊断。

3)免疫缺陷伴感染:此时白细胞降低常为感染发热的原因而非结果,尤其当患者感染依据较充分而粒细胞减低时更应注意有无免疫缺陷的背景。

4)重症感染:重症感染时可出现白细胞不高,常可伴随核左移、血涂片见中毒颗粒等表现。

2. 自身免疫性疾病

系统性红斑狼疮是最常见的发热伴血细胞减少的疾病之一。近年来还有一类抗骨髓造血细胞自身抗体导致的血细胞一系或多系减低的报道,称为免疫相关性血细胞减少症。大部分自身免疫性疾病不仅累及血液系统,还有皮肤、肌肉、血管等结缔组织受累的表现。

3. 血液系统疾病

淋巴瘤累及骨髓、骨髓异常增生综合征、部分早期白血病皆可有发热伴白细胞不高的临床表现。需要注意的是,血液系统疾病患者常可有白细胞减少的情况,当合并发热时,其伴感染的风险显著增加,并且感染的临床表现也容易不典型。在做出血液系统疾病诊断的同时,千万不要忘记评估感染情况!

4. 其他

脾功能亢进、恶病质等情况亦可表现为发热伴粒细胞不高。对于脾亢的患者,脾切除可能是重要的治疗手段和诊断依据。

本例患者的诊断思路

患者有三系减少,弛张热,肥达反应示「O」抗原 1:80,「H」抗原 1:80,不能排除伤寒可能,但是肥达反应对伤寒的诊断帮助较小,且外院有较为充分的头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林、他唑巴坦抗感染治疗,均无明显效果,也不支持伤寒的诊断。

患者有间歇性寒战、高热、出汗和脾肿大、轻度贫血等临床表现,需要考虑疟疾可能,但是患者并非是典型的疟疾发热热型,外院于 11 月 28 日~12 月 18 日予羟氯喹 400 mg/bid 诊断性抗疟治疗无效,高热、寒战症状未改善,因此疟疾可能性不大。

患者有可疑虫咬史,有寒战、大汗、贫血、血小板减少、肝功能损害和脾脏肿大,骨髓涂片显示有噬血现象,偶见吞噬物为疑似未能分类的病原体,需要考虑蜱传病毒或寄生虫可能。当骨髓发现病原体但难以确认时,需要积极寻找相关专家识别,并在积极做骨髓及血液培养同时想到分子诊断学技术。

确诊:「巴贝虫病」

入院后,在患者寒战时抽外周血送医学院病原微生物教研室检测。经病原微生物基因测序,与巴贝虫基因序列 100% 吻合,故考虑为巴贝虫感染。

1. 巴贝虫感染

巴贝虫原虫是寄生于脊椎动物红细胞内的蜱媒原生动物,属于梨浆虫目(Piroplasmida)巴贝虫科(Babesiidae)的巴贝虫属(Babesia)。巴贝虫病(Babesiosis,Piroplasmosis)是由红细胞内寄生的巴贝虫属通过硬蜱叮咬感染所致的人兽共患寄生虫病。哺乳动物牛、马、羊等是人巴贝虫病的主要传染源。

巴贝虫感染人体主要通过三种途径:蜱虫叮咬、输血、母婴传播。其中前两种途径较为常见。

巴贝虫在脊椎动物红细胞内的寄生阶段是进行无性繁殖(二分裂)的过程,一个红细胞内可有至多 4 个虫体(疟疾常为 1~2 个)。它们不断地使红细胞破裂而游离到血液中,再侵入其他红细胞内而扩大其感染(图 1)。

与疟疾不同,感染者体内巴贝虫破坏红细胞的循环周期并不十分同步,故而巴贝虫病不似疟疾一般有明显的周期性发热。含有原虫的红细胞被蜱类摄入后,原虫即可进行有性繁殖,并进入蜱涎腺细胞,发育成有传染力的孢子体,并随蜱吸血感染给其他脊椎动物宿主。

图 1.jpg
图1 巴贝虫在宿主体内的生活史

巴贝虫在人体只寄生红细胞内,形态多样,可呈梨形、圆形、卵圆形等,单个或成对排列(双梨形,尖端互相靠近,钝端互成角度,排列方式与红细胞内位置和虫种有关)。有时巴贝虫还可形成由四个虫体组成的马耳他十字(十字体)(图 2)。十字体相对较少见,但它的出现具有确诊的意义。


图 2 血涂片中的巴贝虫(箭头所指)(图片来自网络)

巴贝虫病的易感人群为老年人、有脾脏切除史、免疫缺陷者(如 HIV 感染者,癌症、肿瘤患者),此类患者感染巴贝虫后可发展成为疟疾样表现,以间歇热、脾大、黄疸及溶血等为特征。

此外,经输血感染的患者,其本身常合并有严重疾病,感染巴贝虫后预后亦较差。曾经感染过蜱传疾病的患者(Q 热、莱姆病、森林脑炎等),其再次感染蜱传疾病的概率亦显著高于其他人群,故对于有相关病史的患者,应警惕巴贝虫感染。

在我国,南至云南、广东,北至新疆、内蒙古均有巴贝虫病例的报道。巴贝虫属于蜱传疾病,由于蜱虫喜欢在森林、长草丛等野外环境中活动,故有野外活动史的患者,应考虑到包括巴贝虫感染在内的多种蜱传疾病的可能。

2. 临床表现

人体感染巴贝虫后潜伏期可为 1~9 周,发病后表现出的临床症状不一,可分为轻型、中型和重型。严重程度主要取决于感染者免疫状况以及感染的巴贝虫种类:

1)轻型:患者仅表现为低热或是体温正常.略感疲惫和不适、轻微头痛、虚弱体乏以及食欲下降等。此类病人预后较好,病死率低。

2)中型:患者表现为高热,可达 39~40℃,寒颤、头痛剧烈、肌痛。同时表现有精神恍惚、意志消沉,还会出现恶心、呕吐症状。脾脏出现轻度肿大,淋巴结无异常。

3)重型:重型患者刚开始发病症状与中型感染者相似,后出现溶血性贫血,伴有黄疸、血红蛋白尿及肾功能障碍等。重型患者若不及时治疗,可在发病后的 5~8 天内死亡。

此外,感染巴贝虫后还可出现一些并发症,常见并发症有血压不稳定或低血压、溶血性贫血、血小板减少症、消耗性凝血病以及多器官损伤等。

3. 实验室诊断

巴贝虫病的诊断需要综合流行病学、临床症状和实验室检查。由于本病缺乏特异性症状,实验室诊断对于巴贝虫病的诊断是必须的。目前实验室诊断的方法主要有血涂片染色法、血清学检查法、分子生物学方法、动物接种分离法 4 种。

1)血涂片法

厚、薄血膜染色镜检是常用的方法,通过瑞氏或者吉姆萨染色血涂片,从受检者外周血液中检出巴贝虫便可以确诊。但血涂片镜检的诊断性能有赖于镜检人员的经验,且疾病早期虫血症密度较低(可<1%),存在一定的漏检几率,常需多次重复涂片方能确诊。

薄血膜中巴贝虫形态较为典型,容易识别。在吉姆萨染色下巴贝虫呈细小圆形或者卵圆形的环,胞质蓝白色,可见一个或者两个微小的红点,比较成熟的巴贝虫还可见梨状、马尔他十字型。虫血症密度一般为 1%~10%。在脾脏切除患者中可高达到 85%。巴贝虫的环状滋养体容易与疟原虫混淆,与后者的鉴别主要有两点:

① 巴贝虫感染时红细胞内无疟色素沉积,而疟原虫感染时色素沉积明显。

② 疟原虫感染时血涂片内除环形体外,还可见其它各期疟原虫(如裂殖体、配子体),而巴贝虫无此种表现。

2)血清学检验

包括间接荧光抗体试验、酶联免疫吸附试验等。其中前者是唯一标准化的血清检验方法,表现出较好的特异度和敏感度(均达 90% 左右),临床应用也最广;但其不能检测出空窗期的巴贝虫感染,且与疟原虫可发生交叉反应(滴度一般在 1:16 以下)。

当巴贝虫 IgM 滴度>1:64 或 IgG 滴度>1:1024 时,表明受检者体内的巴贝虫感染处于活动期或受检者是新近感染者。巴贝虫感染者体内的抗体滴度在 6 个月内会下降到 1:64,但可以持续存在若干年。

4. 治愈

诊断巴贝虫感染后,考虑到患者曾进行过阿奇霉素和林可霉素的治疗,效果不佳,我们予以青蒿琥酯治疗,但体温仍有波动,外周血涂片仍为阳性,遂嘱患者家属外购 Maralone 治疗。

此后患者自我感觉逐步好转,体温逐步正常,外周血三系和肝功能逐步正常(2013 年 1 月 17 日 WBC 4.45×109/L,Hb 101 g/L,PLT 114×1012/L,CRP 正常;ALT 26U/L, AST 47U/L,白蛋白 41 g/L)。治疗到血涂片阴性约 2 周后(第一次疗程约 1 月),间隔 1 月再次予以 2 周的治疗。目前已随访 1 年,情况平稳。

Maralone 是阿托伐醌+氯胍的混合制剂。阿托伐醌属于羟基萘醌衍生物,氯胍为双胍衍生物,在体内主要被肝酶(P450 CYP2C19)代谢成活性形式环氯胍。两者对红内期和红外期疟原虫的发育具有活性,被认为是一种作用缓慢的杀血裂殖体药物。

两药分别干扰疟原虫嘧啶生物合成的不同路径:阿托伐醌选择性地抑制疟原虫线粒体的电子转运,减少嘧啶的生物合成;环氯胍则通过抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶,耗竭嘧啶核酸库存,从而导致核酸合成和细胞复制受到破坏。文献报道该药对巴贝虫感染有效。

巴贝虫病的治疗

1. 对症治疗

有高热剧痛者予以解热、镇痛处理。有明显溶血者,可予输血。注意休息、饮食。

2. 抗病原疗法 

只有在检测到巴贝虫(血涂片或 PCR)的有症状患者(即活动性巴贝虫感染患者),方有指征给予抗原虫治疗;对于无症状的患者,无论其血抗体、血涂片、PCR 结果如何,均不应立刻开始治疗;但对于血涂片或巴贝虫 PCR 阳性的无症状患者,应予以复查血涂片/PCR,对于持续带虫超过 3 个月的无症状患者,方可考虑抗虫治疗。

阿托伐醌+阿奇霉素适用于轻中症患者,疗程为 7~10 天。阿托伐醌用法为:750 mg/q12h;阿齐霉素用法为:第一天 500~1000 mg,第二天开始 250 mg/d;对于免疫抑制患者,阿奇霉素维持剂量可加量至 600~1000 mg/d。该方案在清除原虫血症方面与克林霉素+奎宁相仿,且耐受性更好。青蒿琥酯亦有报道用于治疗巴贝虫病。

克林霉素+奎宁联合治疗适用于全部患者,对于重症患者,克林霉素应静脉应用而非口服。具体用法为:克林霉素 20 mg·kg·d~40 mg·kg·d,静脉注射 7~10 天;奎宁 25 mg·kg·d,口服 7~10 天。对于该方案治疗失败者,可给予阿奇霉素+奎宁治疗。治疗期间,应每天监测血细胞压积和原虫血症,直至症状消失且原虫血症<5%。

即便按照标准方案治疗获得了满意疗效,巴贝虫感染仍可持续或复发,标准治疗 1 个月后的 DNA 阳性率达 36%,多见于年龄偏大或基础免疫缺陷者。这部分人群的治疗通常需 6 周以上,应在血涂片阴性后 2 周方可停药。初始治疗后 3 个月,而血涂片或 DNA 检测仍阳性者应考虑再治疗。

3. 红细胞交换

本疗法起源于欧洲对分歧巴贝虫病的治疗。对非田鼠巴贝虫感染以及高密度原虫血症者(>10%),特别<2 岁或>70 岁、免疫缺陷者、脾切除者或有感染导致的器官衰竭者,红细胞交换是抢救治疗的基本措施,已成功用于高水平原虫血症或已发生呼吸衰竭、有显著溶血、肾功能衰竭和 DIC 的病例。

病例总结

巴贝虫病是由红细胞内寄生的巴贝虫属(Babesia)通过硬蜱叮咬感染所致的人兽共患寄生虫病。

巴贝虫病在年轻人和健康人中表现为轻度流感样症状,但在脾切除后或免疫缺陷患者、以及老年人中则可发展成为疟疾样表现,以间歇热、脾大、黄疸及溶血等为特征。

在检测到巴贝虫的有症状患者中,要给予抗原虫治疗。

红细胞交换是抢救治疗的基本措施,已成功用于高水平原虫血症或已发生呼吸衰竭、有显著溶血、肾功能衰竭和 DIC 的病例。

参考文献:

1. 何登明,王宇明.人巴贝虫病研究进展 [J].中华传染病杂志,2012,10(30)638-640 
2.Vannier, E, Gewurz, BE, Krause, PJ. Human babesiosis[J]. Infect Dis Clin North Am, 2008,22:469-488.
3.Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases[M].7th Ed. New York: Churchill Livingstone Inc., 2010. 3539-3545.

病例原作者:胡越凯 程训佳 张继明
编辑:大白喵的小白鼠,Pupu,SusieWang,蛋蛋
审阅:虞胜镭
专家审核:胡越凯

编选自《翁心华-疑难感染病和发热病例精选与临床思维 2014》

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编辑: 周影

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