咳嗽是临床上常见的症状，引起咳嗽的原因非常多，有支气管哮喘、急、慢性支气管炎，也可能胃食管返流、心力衰竭等，还可能由药物引起的药源性咳嗽，如药物性肺炎、药物性哮喘、药物性肺水肿等，且表现多无典型特征，早期难以发现。
掌握药源性咳嗽可以帮助我们与疾病性咳嗽区分开来。
本期问答：临床哪些常见药物会引发咳嗽？药源性咳嗽的发病机制有哪些？
药源性咳嗽的发病机制
诱发药源性咳嗽的可能机制主要有：
1. 药物在肺部的急、慢性过敏反应。大多与患者的过敏体质有关，主要为 III 型和 IV 型变态反应。即药物或其代谢产物与作为载体的蛋白结合，形成半抗原-载体复合物，激活肺泡巨噬细胞，急性期表现为肉芽肿性间质肺炎，累及细支气管，慢性期表现为弥漫性肺间质纤维化，可发展为肺气肿和蜂窝肺。
病变部位主要为嗜酸粒细胞浸润。这种类型的肺损害个体差异大，常与药理作用、药物用量、用药时间无关，可发生于用药后数小时，大多发生在 7 ～ 10 天。这类药物主要包括青霉素类、红霉素类、呋喃妥因等抗菌药及甲氨蝶呤、氯丙嗪等。
2. 药物或其代谢产物在血管内皮和肺泡上皮沉着，引起弥漫性损害；或与致敏淋巴细胞反应，引起各种细胞因子和炎性介质释放，产生肺组织损害。肺泡受损伤的同时，细胞外基质反复破坏、修复、重建和沉积，成纤维细胞、内皮细胞增殖，导致肺组织结构的改变。临床早期表现为间质性肺炎的特点，晚期常发生肺间质纤维化。这种类型的肺损害常与患者长期使用该药物有关，如呋喃妥因、博来霉素等。
3. 药物引起炎性介质在肺部蓄积，如 ACEI 可促使激肽类蓄积而引起咳嗽。
毒性反应和过敏反应常同时存在于一种药物的发病机制中，引起肺炎、肺间质病变、肺水肿等肺损害。
引起咳嗽的主要药物
1. ACEI
ACEI 目前广泛用于临床降压治疗中，ACEI 诱发咳嗽一般在 40% 左右，占慢性咳嗽病因的 1% ～ 3%，停药后可自行缓解。服用不同类型的 ACEI 发生咳嗽的概率也不相同。
ACEI 所致的咳嗽主要表现为阵发性干咳，或伴少许白痰，最早可出现在服药后 1 天，多出现在服药后 1 周左右，伴有咽部发干，或胸骨上切迹后的痒感，多在夜间或平卧位时加重，影响睡眠，部分患者接触下颈的侧面或前面时咳嗽加重。常伴随气哽和呕吐，由于剧烈咳嗽，还可能会出现尿失禁。
咳嗽的发生较隐袭，大部分患者回忆咳嗽发生在服药之后，也有少部分患者的咳嗽是发生在一次上呼吸道感染后，其他症状消失了而咳嗽持续存在。女性及不吸烟者服用 ACEI 后更易引起咳嗽。临床查体、X 线胸片和肺功能检查时多无异常发现。
ACEI 引起的咳嗽大多在停药后可逐渐减轻，一般 4 周内可恢复正常，无需药物治疗。若咳嗽症状较严重，口服氨茶碱、吸入糖皮质激素、色苷酸钠等都可明显减轻。在不停用 ACEI 的情况下加用异丙嗪也可缓解咳嗽症状。
2. 胺碘酮
胺碘酮在抗心律失常治疗中的地位也举足轻重，在大量抗心律失常药物处方中均能看到胺碘酮，随着患者年龄增大、用药量增大或疗程延长，胺碘酮引发的肺毒性发生率增高。
胺碘酮所致的肺毒性多为肺间质病变，典型的变化为肺泡炎和肺间质纤维化，也有少数表现为细支气管炎。最早期表现为剧烈干咳，随着病情进展可出现发热、乏力、体重下降、胸痛、呼吸困难、呼吸衰竭甚至死亡。大多数患者在病变部位可闻及高调爆裂音，偶有胸膜摩擦音。
X 线胸片早期表现为局部或弥漫性的浸润，而后逐渐出现肺纹理增重甚至网格样改变。胸部 CT 有助于发现胺碘酮肺毒性的早期肺间质增厚。肺功能显示一氧化碳弥散功能下降，血气分析可以出现低氧血症。当出现以下情况时应怀疑为胺碘酮的肺毒性：长期服用胺碘酮病史，剂量大；出现干咳、呼吸困难；X 线胸片出现新的肺浸润而不能用其他原因解释；停药后症状减轻，X 线胸片表现好转。
发现胺碘酮引起肺毒性后，轻度者可以减少剂量，并密切关注肺部情况，重度者必须立即停药。症状明显者，或需要持续使用胺碘酮的患者，可以联合日服糖皮质激素来缓解不良反应。症状轻微者不需要激素治疗。目前临床主张使用小剂量维持，以降低肺毒性的发生率。
3. 呋喃妥因
由于呋喃妥因对大多数革兰氏阳性和阴性菌有杀伤和抑制作用，常用于治疗尿路感染，呋喃妥因引起的肺部损伤不容忽视。临床主要表现为急性肺炎损伤，考虑为过敏机制引起。一般症状为咳嗽、呼吸困难，此外也可出现胸痛、乏力。肺部可闻及湿啰音。急性呋喃妥因性肺炎可以在服药 1 个月内出现，最长可发生在用药后多年，症状较轻微。
X 线胸片的表现为间质性肺炎和肺间质纤维化。在使用呋喃妥因治疗超过 6 个月时应该考虑肺中毒的可能。若发现，立即停药，可口服糖皮质激素和抗组胺类药物来缓解症状。
4. 其他药物
对氨基水杨酸也可以引起咳嗽。其肺部不良反应主要表现为过敏性肺炎，多发生在用药 3 周后，刺激性咳嗽明显，可伴有发热、流涕、流泪、喘息，血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大。X 线胸片表现为肺泡炎和胸腔积液。停药后症状可缓解。可口服糖皮质激素改善症状。
青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类药物等抗菌药物也可以引起肺损伤，发生的机制多与过敏有关，表现为咳嗽、发热、气短、胸痛、胸腔积液、胸膜肥厚和肺间质纤维化、外周血嗜酸粒细胞增多等，严重者可引起过敏性肺损伤或红斑狼疮样肺炎。停药后症状多可缓解，也可以肌内注射抗过敏药物或静脉使用糖皮质激素改善症状。
参考文献
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[2] 杨文智, 高艳琴. 临床引发药源性咳嗽的药物 [J]. 中国伤残医学,2013,21(10):452-453.
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