冬天来了，生活在寒冷地区的人们即将迎来新一轮呼吸道病毒感染高发期。对于呼吸道病毒感染，除了近年来媒体报道、肆虐一时的「著名」病毒感染外，如中东呼吸综合征（MERS）、严重急性呼吸道综合征（SARS）、H1N1「猪流感」、H7N9「禽流感」，其实大多数人面临的最常见呼吸道病毒感染威胁，来自流感病毒、副流感病毒（PIV）、呼吸道合胞病毒（RSV）等。
这些病毒感染可引起「感冒样」症状，相关疾病是导致工作/学习时间剥夺、医疗经济花费、社会卫生负担及抗菌药物滥用问题的重要「元凶」。近期，Medscape 医学网站感染病学专栏，特邀约翰霍普金斯大学医学院副教授 Shoham 博士等，对这些最常见的呼吸道病毒感染热点问题进行探讨，旨在为临床医生提供相关最新诊治信息。快来看一看，这些病毒感染的诊治，你了解多少？
成人急性呼吸道感染与抗菌药物的合理使用
据估计，临床实践中约有 25%～50% 的抗菌药物使用是不恰当的。每年门诊存在超过 1 亿次处方为抗菌药物，其中处方适应证为呼吸道疾病者最为常见（41%），而高龄、急诊单元与大量使用广谱抗菌药物有相关性。
诊断不明确是促使抗菌药物过度使用的主要诱因。虽然快速呼吸道病毒检测方法的使用提高了诊断的准确性，但是这并没能改善抗菌药物使用不当的现状。今年年初，美国内科医师学会（ACP）和美国疾病控制与预防中心（CDC）针对成人呼吸道感染合理使用抗菌药物问题，联合发布了临床指导意见，内容主要由以下四点构成：
（1）临床医生不应对支气管炎患者进行细菌检测或启用抗菌药物治疗，除非怀疑存在肺炎。
（2）对于症状体征提示为 A 组链球菌感染性咽炎者（如持续发热、颈前淋巴结炎、咽扁桃体分泌物渗出或其他症状组合），临床医生可通过快速抗原检测法和/或细菌培养，对患者检测 A 组链球菌感染情况。仅当患者确诊为链球菌感染性咽炎时，可使用抗菌药物进行治疗。
（3）对于急性鼻窦炎患者，仅当出现以下情况时方可使用抗菌药物治疗：症状持续超过 10 天，出现高热（＞39℃）的严重症状或体征，鼻腔脓性分泌物，面部持续疼痛至少 3 天，或持续 5 天的常见病毒感染性疾病在最初改善以后，出现更为严重的症状。
（4）临床医生不应为普通感冒患者开具抗菌药物处方。
需要注意的是，不能教条地认为呼吸道病毒感染时一定存在其他致病菌的感染。此外，呼吸道病毒感染还可能与细菌共感染和二次感染。对于免疫抑制的患者，病毒感染缓解后，有时可能随后出现侵袭性丝状真菌感染（如曲霉病）。
呼吸道合胞病毒（RSV）感染——不只是「小儿科」疾病
尽管 RSV 感染被公认为儿童常见疾病，但要注意的是，该病毒也是成人患病的主要病因之一。在北半球，RSV 流行季一般为 11 月至来年 4 月的冬季期间。RSV 感染健康成人，通常引起轻微的、自限性疾病。
但对老年人和免疫抑制人群，感染后果可能极为严重。在美国，据估计每年 RSV 感染可引起 10000 例＞65 岁的老年患者发生死亡、约 10% 患者因肺炎和慢性阻塞性肺病而住院治疗，住院经济花费超过 10 亿美元。特别是对免疫功能极为低下的患者，RSV 感染是危险的，如白血病患者和骨髓移植患者等，可导致呼吸衰竭甚至死亡。
对于大多数患者，支持治疗就足够了；对于哮喘患者，往往使用皮质类固醇类药物治疗，但目前尚缺乏可靠的获益证据；对于年幼儿童和免疫功能极为低下的患者，可使用特殊的抗 RSV 治疗，包括抗病毒药物和免疫治疗：
（1）RSV 抗病毒治疗
美国 FDA 批准使用雾化吸入利巴韦林，用于治疗婴幼儿严重感染，还可超说明书用于骨髓移植和肺移植接受者，旨在预防 RSV 感染从上呼吸道蔓延至下呼吸道以及治疗已存在的下呼吸道感染。
雾化吸入利巴韦林用药要慎重，因为该药具有致畸性、需要特殊储存使用并且价格昂贵。其外包装上标注有警示孕妇及其男性配偶禁用的说明，并建议在接受该药治疗后 6 个月内要进行避孕。
使用该药吸入制剂 5 日疗程用于预防进展为下呼吸道感染，约需花费 150000 美元，而治疗下呼吸道感染则需要 10 日疗程、双倍花费。对于免疫高度抑制的患者，临床医生越来越多地使用利巴韦林口服制剂治疗其 RSV 感染，该制剂相对更为安全而经济。该药副作用包括溶血性贫血或其他血细胞减少症、疲劳、情绪异常和胃肠道不适。
此外，还有一种研究中的口服 RSV 侵入抑制剂，称为 GS-5806（presatovir）。一项双盲、安慰剂对照试验结果显示，健康成人在鼻内接种 RSV 病毒株后，使用 GS-5806 可显著降低病毒载量、减少黏液量以及获得更低的症状评分。
（2）免疫治疗
单克隆抗体帕利珠单抗（Synagis®）是美国 FDA 批准的用于预防高危儿童发生 RSV 感染的用药。在成人骨髓抑制患者中，使用也是安全的，但尚未证实对预防进展为下呼吸道感染或改善总体生存率有效。
Motavizumab 是第二代抗 RSV 抗体，可显著减少呼吸道可侵入 RSV 的病毒量，且对于预防婴儿 RSV 感染具有不错的效果。但该药尚未得到美国 FDA 批准。
RI-002 是一种静脉用免疫球蛋白制剂，含有高滴度的抗 RSV 中性抗体。动物实验表明，该药可加速病毒清除，并减轻对肺组织和呼吸道的损伤。对于免疫缺陷的成人和患儿，该药可提高体内抗 RSV 中性抗体滴度高达 6.8 倍，且在实验当年未出现严重细菌感染。对于副流感病毒、流感病毒、冠状病毒和偏肺病毒，RI-002 还可诱导比标准静脉用免疫球蛋白更高的抗体滴度。
副流感病毒（PIV）——免疫抑制患者常见而棘手的问题
PIV 感染导致的疾病可轻可重。病毒亚型 1 型和 2 型可感染上呼吸道，并导致假膜性喉炎。对于儿童和免疫抑制患者，PIV3 型可致下呼吸道受累。对于血液系统肿瘤患者或骨髓移植患者，PIV 是继 RSV 后第二常见的导致肺炎的病毒，具有较高的死亡率。
支持治疗是基础，目前没有市售可用的药物对 PIV 有效。利巴韦林联合及不联合静脉免疫球蛋白一般无效。
DAS181（Fludase™）是一种新型唾液酸酶融合蛋白抑制剂，吸入治疗 5～10 天可有效抵抗 PIV 感染。该药通过移除呼吸道上皮细胞的含唾液酸受体，还可预防流感病毒与细胞结合，这也是该药意向用途之一。几项小型临床试验报道，该药一般耐受良好，但可能引起一过性碱性磷酸酶水平升高。
孕妇遭遇季节性流感
孕妇及时接受流感治疗是非常重要的，因为该人群更易进展为重症疾病，且有早产的高风险。妊娠期遭遇流感，还会增加住院或 ICU 治疗、急性肾衰竭和死亡的风险。这可能是由于该时期免疫和生理异常状态的缘故，包括 T 细胞免疫减弱、肺容量降低以及耗氧量升高有关。当出现合并疾病时，风险则进一步提高，如哮喘、糖尿病或肥胖。
治疗流感应尽早开始，理想情况是在出现症状后 48 小时内就开始治疗。然而，即使症状迟发，孕妇和其他高危个体也应及时接受治疗。
流感病毒感染特殊抗病毒药物
神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦使用最为广泛，用于治疗甲型和乙型流感。
对于孕妇患者，奥司他韦（Tamiflu®）用药最有经验和把握。在每年流行病毒株未出现广泛耐药的前提下，该药是治疗首选用药。口服给药，平均疗程为 5 天，而对于重症患者和免疫抑制患者，疗程一般更长。该药用作减量预防用药时，疗程长达 12 周也能较好耐受。
神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦，可缓解病情、更早恢复日常活动并缩短发热持续时间。此外，使用奥司他韦可减少流感相关并发症的发生，包括下呼吸道感染、抗菌药物的使用及住院接受治疗。
奥司他韦用作预防用药时（每日一次，每次 75 mg），可降低流感发生率达 92%，减少病毒传播，并减少流感并发症的发生（支气管炎、鼻窦炎和肺炎），同时又不会妨碍保护性抗体的产生或诱发耐药。最常见不良反应是恶心、呕吐和腹泻。
扎那米韦（Relenza®）是通过吸入器吸入的粉状制剂。不建议慢性肺病或对乳糖（粉剂成分）过敏者使用。最常见的副作用是恶心和腹泻。
帕拉米韦（Rapivab®）是最近批准使用的一种神经氨酸酶抑制剂。该药比奥司他韦具有更高的神经氨酸酶结合力，按 1:5 肌内注射或静脉给药，对于肾功能不全者要适当调节剂量。与其他神经氨酸酶抑制剂相似，该药的主要副作用是腹泻，而严重皮肤反应和过敏反应也少有报道。
法匹拉韦（Avigan®）也称为 T-705，是一种广谱抗病毒药物，具有抗多种病原体的活性，包括埃博拉病毒、西尼罗河病毒、诺如病毒、RSV、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、黄热病毒和流感病毒。该药可选择性抑制流感病毒 RNA 聚合酶，而不会对哺乳动物细胞产生毒性作用。动物模型中，该药可减少死亡、降低病毒载量并缓解症状，即使有时在感染后 5～7 天才开始治疗也有效。可用于对当前抗病毒治疗耐药病毒株感染的治疗，具有与奥司他韦和帕拉米韦的协同效应。
今年秋季，一种甲型和乙型流感新型抑制剂 S-033447/S-033188，已计划于美国感染性疾病年会上发布。该药可抑制 mRNA 合成的启动，从而抑制病毒进入细胞后进行增殖的第一步。该药生产商期待该药能进行单药治疗，并且比神经氨酸酶抑制剂更有效。
金刚烷胺和金刚乙胺是第一类用于抗流感病毒的金刚烷衍生物。这些药物仅对甲型流感有效；由于乙型流感病毒缺乏 M2 蛋白，从而没有该药起效的靶点。由于这类药物耐药阈值低，致使目前已不再是主流用药。
孕妇患者还可使用包括对乙酰氨基酚等药物缓解症状。非孕患者且无其他禁忌证时，可使用阿司匹林或布洛芬缓解发热和疼痛。
医生应当警惕患者流感病程后继发的细菌感染性肺炎的可能。如果患者表现有流感好转后病情加重或看似复发的征象，应对其检查评估链球菌或金黄色葡萄球菌感染性肺炎。
结语
普通的呼吸道病毒感染如 RSV、PIV 和流感病毒，所引发的疾病谱包括从「普通感冒」到更为严重的下呼吸道疾病。临床医生应当重视这些常见的呼吸道病毒感染。目前，诊断技术的革新为临床识别这些病毒感染患者提供了便利，多种抗病毒药物也在研发中，有望帮助我们一起应对呼吸道病毒感染带来的严峻挑战。
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