多重耐药（MDR）的肠杆科细菌（下文中简称肠杆菌）对全球健康的威胁与日俱增。产超广谱β内酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶是菌株耐药的常见原因。来自意大利的 Matteo Bassetti 等学者系统论述了当下 MDR 肠杆菌的研究现状，在缺乏有效数据的不利背景下，从经验治疗和目标治疗角度为临床医师提供更加专业、规范的指导意见，文章发表在 2016 年的 Curr Opin Infect Dis 杂志上。
经验治疗
对于 MDR 肠杆菌诱发的重症感染，如果经验治疗不当，会导致患病率和死亡率增加。此外，为避免广谱抗生素的滥用，建议临床医师在经验治疗前，根据本地流行病学情况，对 MDR 的相关危险因素进行评估（表 1）。
表 1 社区和医院发病患者产 ESBL 和 CRE 的相关危险因素分析
社区发病患者产 ESBL 的危险因素 | 医院发病患者产 ESBL 的危险因素 | 医院发病患者产 CRE 危险因素 |
年龄大于 70 | 当地耐药菌流行状况 | 当地耐药菌流行状况 |
糖尿病 | 住院时间延长 | 年龄大于 70 |
charlso 指数＞3 | 接受侵入性操作（机械通气） | 糖尿病 |
既往住院经历 | 既往 ESBL 定植 | Charlson 指数＞3 |
有其他医疗机构转院经历 | 既往头孢类、氟喹诺酮类 及碳青霉烯类用药经历 | ICU 住院经历 |
使用导尿管 | 侵入性操作（中心静脉插管，内镜） | |
复发或梗阻性尿路感染 | 既往头孢类、氟喹诺酮类及碳青霉烯类用药经历 | |
既往有氨基青霉素、头孢类药物及氟喹诺酮类用药经历 | ||
近期有耐药菌高流行地域旅行史 |
推荐的重症感染及产 ESBL 和碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）经验治疗方案，如图 1 所示。此外，经验治疗后，如有可能建议启动降阶梯治疗方案。
图 1 重症感染和疑似 ESBL、CRE 感染的经验治疗方案
目标治疗
1. 产 ESBL 肠杆菌的目标治疗
为减少 CRE 的产生，建议启动无碳青霉烯的治疗方案。对于产 ESBL 肠杆菌诱发的血流感染，特别是哌拉西林-他唑巴坦 MIC ≤ 16/4ug/ml 时，β内酰胺类及β内酰胺酶抑制剂复合制剂（BLBLIs）是替代碳青霉烯的最佳选择。对于产 ESBL 肠杆菌诱发的重症感染可以考虑给予碳青霉烯类药物，但如有可能，仍建议降阶梯治疗，具体给药方案见表 2。
表 2 产 ESBL 肠杆菌感染的一线和二线治疗推荐（建议根据肾功能调整） 
（点击图片即可查看大图）
注：（a）哌拉西林-他唑巴坦：负荷剂量（4.5 g，1 小时内完成），维持剂量（16/2 g，每 24 小时持续给药）；
（b）美罗培南：负荷剂量（1 g，1 小时内输注），维持剂量（1 g，q6 h）；
（c）厄他培南：维持剂量（500 mg，q6 h，4 小时内完成）；
（d）亚胺培南：负荷剂量（0.5 g 或 1 g），维持剂量（0.5 g，q6 h 或 1 g，q8 h）；
（e）替加环素：MIC ≤ 0.5 mg/L, 负荷剂量（100 mg），维持剂量（50 mg，q12 h）；MIC ＞0.5-1 mg/L 时，负荷剂量（200 mg），维持剂量（100 mg，q12 h）
此外，推荐通过增大药物剂量、延长输注时间及负荷剂量加维持剂量的给药方式优化药物 PK/PD 效应，以期获得疗效的最大化。
2. 碳青霉烯耐药肠杆菌的目标治疗
近年来在世界范围内，碳青霉烯耐药菌株不断扩散。产 KPC 酶是肠杆菌对碳青酶烯耐药的主要机制。目前对于 CRE 的研究和治疗经验也主要聚焦于产 KPC 的肺炎克雷伯杆菌（KPC-Kp）。
对于 KPC-Kp 感染，当美罗培南 MIC ≤ 8~16 mg/L 时，可通过优化碳青霉烯的 PK/PD 效应及联合治疗方案获得较好的疗效；而美罗培南 MIC＞16 mg/L，建议根据药敏结果，选用不含碳青霉烯的联合治疗方案；多粘菌素耐药或碳青霉烯 MIC 高值（美罗培南 MIC＞8-16 μg/mL）时，双碳青霉烯方案也是可考虑的选择，具体治疗方案见表 3。
表 3 KPC-Kp 感染的治疗方案（建议根据肾功能及药敏实验 a 调整剂量）
（点击图片即可查看大图）
注：（c）厄他培南：维持剂量（500 mg， q6 h）。
（f）美罗培南：负荷剂量（2 g，in 1 h），维持剂量（2 g，q8 h）。
（g）替加环素：负荷剂量（200 mg），维持剂量（100 mg，q12 h）。
（h）多粘菌素 E：负荷剂量（9MU），维持剂量（4.5MU，q12 h）。
（i）庆大霉素每日 1 次或阿米卡星 15~20 mg/Kg/天，qd i.v.
（l） 多尼培南：维持剂量（500 mg ，q8 h）
（m）复方新诺明：分 4 次给药
a 抗菌药物敏感试验：多粘菌素 E：MIC ≤ 2 mg/L，继续使用；MIC＞2 mg/L，建议根据药敏结果调整。替加环素：MIC ≤ 1 mg/L，继续使用；MIC＞1 mg/L，建议根据药敏结果调整。磷霉素：MIC ≤ 32 mg/L, 继续使用；MIC＞32 mg/L，建议根据药敏结果调整。氨基糖胺类：庆大霉素/妥布霉素 MIC ≤ 2 mg/L 或阿米卡星 MIC ≤ 4 mg/L，继续使用；庆大霉素/妥布霉素 MIC＞2 mg/L 或阿米卡星 MIC＞4 mg/L，建议根据药敏结果调整。
b 吸入抗生素：多粘菌素 E，2MU，q8 h 或妥布霉素 300 mg ，q12 h 或阿米卡星 250 mg，qd。
魔高一尺，道高一丈。面对多重耐药菌的严峻威胁，抗菌药物的研发脚步也从未停歇。目前，头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦已被 FDA 批准，且对难治性革兰氏阴性病原体表现出良好的抗菌活性。此外，头孢洛林/阿维巴坦，亚胺培南/ relebactam，美罗培南/ RPX7009 等新药也陆续完成了一期临床试验。
尽管如此，在治疗 MDR 肠杆菌感染时，临床医师仍然显得捉襟见肘。因此，目前首要的措施仍是合理优化现有的药物以达到最佳的抗菌效果。此外，对于预防耐药菌的传播，采取有效的感控手段如：标准的手卫生操作、出台相关抗菌药物管理政策，教育培训，环境物表消毒等也至关重要。
