重温 2016 年欧洲肝脏研究学会(EASL)丙型肝炎治疗指南推荐要点

2017-03-04 22:40 来源:复旦大学附属华山医院感染科 作者:朱贝迪
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HCV 感染是全球引起慢性肝病的主要原因之一。丙肝的抗病毒治疗,是以获得 SVR 为治疗终点,从而遏制慢性肝损伤,降低肝硬化、HCC、肝外并发症的发生率及死亡率。随着直接抗病毒药物(DAAs)的研发和应用进展,丙肝的治疗方案从 PR 方案,到 PR 联合 DAAs,再发展到无 IFN 方案。基于 DAAs 在欧洲地区的推广和成熟,2016 年 EASL 发布的最新丙肝治疗指南中,以基因型和不同人群为基础,推荐了无 IFN 方案,本文对该指南进行翻译,总结了 DAAs 的治疗方案。

注释

①SVR12/24 sustained virological response:治疗结束后第 12/24 周 HCV RNA 不可测,即持续病毒学应答

②DAAs direct-acting antiviral agents:直接抗病毒(HCV)药物

③GT genotype:基因型

④RAS resistance-associated substitution:耐药相关突变

⑤peg-IFNα:聚乙二醇(长效)干扰素

⑥RBV ribavirin,利巴韦林

⑦HCC Hepatocellular Carcinoma:肝细胞肝癌

⑧PWID People Who Inject Drugs:静脉药瘾者

⑨ULN Upper Limit Of Normal:正常值上限

⑩肝纤维化评估为 METAVIR 分期

*下文推荐等级为 GRADE 系统证据等级

丙肝治疗前诊断评估

慢性丙肝治疗的初始目标是获得持续病毒学应答(SVR),可以达到>99% 病例的治愈。抗 HCV 抗体仍为首选的诊断和筛查指标,HCV RNA 用于现症感染和治疗随访,新指南强调了敏感的分子学检测和快速简便的筛查手段。对于耐药性的检测,尚存在技术难点和统一的标准,同时限制治疗的手段,主要基于人群的一代测序和深度测序,因此不推荐系统性耐药检测,当然基线 RAS 风险评估优化有助于治疗方案的优化。

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①如能够可靠地评估 HCV 对 NS5A 抑制剂的耐药性(位点 aa 24~93),则可用于指导治疗。检测应基于种群测序(RAS 报告为「存在」或「无」)或截点值为 15% 的深度测序(必须 15% 以上的生成序列存在 RAS,才考虑为耐药突变)。

②「临床显著性肝外表现」:如 HCV 相关混合性冷球蛋白血症有关的症状性血管炎、HCV 免疫复合物相关性肾病和非霍奇金 B 细胞淋巴瘤。

③「具有传播 HCV 风险的个体」:如活跃的注射吸毒者、具有高危性习惯男男性行为者、想怀孕的育龄期女性、血透患者、犯人。

抗 HCV 治疗方案的选择

1. 2016 年欧洲抗 HCV 药物

与 2015 版指南相比,新版指南增加了两种丙肝新药,Epclusa(sofosbuvir/velpatasvir,吉列德公司)和 Zepatier(grazoprevir/elbasvir,默克公司)。前者适用于所有基因型,后者适用于 GT1/4。新版指南强调了无 IFN 方案存在更佳的病毒学效应、更好的耐受性和安全性、疗程更短、服用更方便等优势,是欧洲地区治疗丙肝的首选推荐。

①具体可见 www.hep-druginteractions.org 定期更新。

②对 HCV DAA 治疗的患者,需要考虑 DAAs 药物与合并其他用药的药物相互作用风险评估。

③对 HIV-HCV 合并感染患者的治疗,当密切注意相互禁忌的抗 HIV 药物,在特定的 DAA 治疗方案中不推荐应用抗 HIV 药物或需要调整剂量。

2. 基于基因型的治疗方案

由于无 IFN 方案的病毒学功效、便于应用和耐受性好,它们是无肝硬化或代偿期(Child-Pugh A 级)肝硬化 HCV 单独感染和 HIV 合并感染患者的最佳选择。对于 HIV 合并感染的丙肝患者治疗,治疗指针和方案与 HCV 单独感染相同。如果与抗逆转录病毒药物存在相互作用,可能需要调整方案或剂量(A1)。

3. 未获得 SVR 者的再治疗

虽然目前临床研究显示 DAA 方案能够获得较高的 SVR,但新版指南仍建议对所有患者进行随访,对于未获得 SVR 的患者需要再治疗,首选无 IFN 方案(包含一种高耐药屏障药物如索非布韦+1~3 种无交叉耐药的药物),联合基于体重的利巴韦林,根据肝纤维化进展程度选择 12 周或 24 周疗程。

4. 失代偿/肝移植者的治疗

无 IFN 治疗方案在病毒学效应、使用方便性、治疗耐受性具有优势,因此对于单独 HCV 感染、HCV/HIV 共感染伴失代偿肝硬化(Child-Pugh B 或 C 级)、有或无肝移植指征、肝移植术后患者,是唯一选择的治疗方案(A1)

5. 特殊人群的治疗方案

对于特殊人群的抗病毒治疗,新指南主要分为合并感染、HCV 介导的免疫性疾病、丙型肝炎各系统共病,包含了药理学、肾病科、血液科、器官移植学等多学科以及静脉药瘾涉及的社会学因素,因此强调个体化治疗和多学科合作。

治疗期间的监测与随访

无肝硬化的患者达到 SVR 患者应在治疗结束后第 48 周进行 HCV RNA(或核心抗原)和 ALT 的检测,而对肝硬化患者应当进行食管静脉曲张和 HCC 的评估随访。对于静脉药瘾或同性性行为的高危患者,应当考虑存在每年 1%~8% 的再感染可能,因此新指南强调了对于高危患者长期的随访和教育。

对照 2016 年 APASL 丙肝治疗共识,由于亚太地区仍以 GT-1 型、IL-28B 保护型为多,以 IFN 为基石的治疗仍能获得良好的 SVR,但也大大强调了 DAAs 在其他基因型与肝硬化/肝移植患者、疗程和疗效、患者耐受性(不良反应和安全性)、再感染风险小的优势。随着几种 DAAs 在我国临床试验和市场研发进展,无 IFN 方案可能会为我国 HCV 治疗带来新的希望,但需要克服价格昂贵和医保难覆盖等方面的问题。因此,欧洲应用较成熟的 DAAs 方案,对于我国的丙肝治疗存在指导和借鉴意义。

编辑:朱贝迪

审阅:阮巧玲

专家审核:张继明

编辑: 徐雪

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