近日，临床荟萃杂志发布了「2015 欧洲肝病学会丙型肝炎治疗指南解读」一文，现整理如下，供大家参考学习。
目前，全球有超过 1.85 亿丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）慢性感染者，慢性丙型肝炎是肝硬化、肝癌和肝病相关死亡的主要病因之一，每年有超过 35 万例的患者因 HCV 感染相关疾病死亡。由于对 HCV 相关肝病病理生理学的进一步了解、诊断程序的发展、治疗和预防的改进，该类患者的临床诊疗已经取得巨大进步。
2015 年 4 月，《Journal of Hepatology》在线发表了最新欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）制订的《丙型肝炎治疗指南》（以下简称新指南），在 2014 年指南的基础上，对丙型肝炎治疗进行了更新，为医务人员规范诊治提供了更全面的依据。
本文将通过对比两版指南的异同对新指南进行解读，重点论述丙型肝炎治疗的新进展。对于指南中提及的证据和推荐意见按照 GRADE 系统进行分级，证据强度分为高（A）、中（B）、低（C）3 种水平，推荐意见分为强（1）、弱（2）两个级别。
诊断与筛查
两版指南针对诊断与筛查方面推荐意见一致，具体如下：抗-HCV 抗体为 HCV 感染的首选筛查指标（A1）对于疑诊急性丙型肝炎或免疫功能不全的患者，应同时检测 HCVRNA（A1）若抗-HCV 抗体阳性，则应通过敏感方法（最低检测下限 < 15 U/mL）定量检测 HCV RNA（A1）对于抗-HCV 抗体阳性而 HCV RNA 阴性者，应在 3 个月后复查 HCV RNA 以明确是否真正康复（A1）。
治疗的适应证与禁忌证
新指南在治疗适应证方面最大的变化是加入了肝病失代偿期，即处于肝病代偿期或失代偿期阶段的初治和经治患者均应考虑接受治疗（A1）。此外优先治疗方面，在原基础上新增了多项内容：肝硬化患者；合并人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染者或有高 HCV 传播风险的患者、肝移植前后及肝功能衰竭患者。禁忌证方面，终末期的患者不建议抗病毒治疗（B1）；干扰素（IFN）-α 和利巴韦林（ribavirin）联合治疗绝对禁忌证包括控制不佳的抑郁症、精神病或癫痫、妊娠或夫妇不愿意遵守避孕措施及出现视网膜病变、自身免疫性甲状腺疾病、肝病失代偿期等严重并发症。
2015 欧洲药物管理局批准的药物及剂量
HCV 的治疗药物主要包括聚乙二醇干扰素-α（pegylatedinterferon-α，PegIFN-α）、利巴韦林和直接抗病毒药物（direct-acting antivirals，DAAs），其中 DAAs 的使用一直是指南更新的重点。新指南中对常规药物 PegIFN-α 和 ribavirin 的使用剂量与 2014 版指南相同，在此不再赘述。以下主要介绍 DAAs 的使用，其中索非布韦（sofosbuvir）/雷迪帕韦（ledipasvir）复方制剂、利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂以及 dasabuvir 为最新加入。
1. 索非布韦
用法为每次 400 mg（1 片）每日 1 次。由于约 80% 的索非布韦经肾脏代谢，目前重度肾功能损伤及终末期肾病患者暂不推荐应用。需要注意的是轻度肝功能损伤的患者应用索非布韦血药浓度无明显变化，而中度肝损伤患者索非布韦血药浓度会增加 2～3 倍。
2. 索非布韦/雷迪帕韦复方制剂
每片含 400 mg 索非布韦及 90 mg 雷迪帕韦，该药物推荐剂量为每次 1 片，每日 1 次。雷迪帕韦也主要经肾脏代谢，与索非布韦相比，其优势在于重度肝功能损伤及肝硬化（包括失代偿期）患者应用时血药浓度较正常患者无明显变化。对于肾功能损伤的患者，该药剂量调整同索非布韦。
3. 司美匹韦（simeprevir）
用法为每次 150 mg（1 粒）每日 1 次。该药主要经肝脏细胞色素 P4503A（CytochromeP4503A，CYP3A）系统代谢，对于肝硬化（Child-Pugh B/C 级）患者不推荐应用。目前尚无针对肾功能损伤患者的推荐剂量。司美匹韦与免疫抑制剂联用时无需调整剂量，但不建议与中效、强效 CYP3A 诱导剂或抑制剂及环孢霉素合用。
4. 达卡他韦（dacatavir）
用法为每次 60 mg（1 片），每日 1 次。该药几乎 90% 通过粪便排出（其中约 50% 以原型排出），仅少于 10% 的药物经肾脏代谢，因此即使重度肝、肾功能损伤的患者仍可使用且无需调整剂量。
5. 利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂和 dasabuvir
该组合的推荐剂量为每次 2 片利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂（每片含 50 mg/75 mg/12.5 mg），每日 1 次；dasabuvir 每次 250 mg（1 片），每日 2 次。轻度肝功能损伤（Child-Pugh A）患者无需调整剂量，中度肝功能损伤（Child-Pugh B）患者不推荐使用，重度肝功能损伤（Child-Pugh C）患者禁用。对肾功能损伤患者无需调整剂量。
总之，DAAs 的出现引领了丙型肝炎抗病毒治疗的新格局，随着新药物的不断研发上市，各药物间适应证、禁忌证及用法用量也不尽相同，应根据患者具体病情做到治疗个体化。详细禁忌证和剂量调整指南见 www.hep-druginteractions.org（定期更新）（B1）。
慢性丙型肝炎的治疗方案
与 2014 版指南相同，新指南仍以根除 HCV 为最终治疗目标；治疗终点仍是获得持续病毒学应答（sustained virological response，SVR），即治疗结束后 12 周和 24 周时敏感检测方法无法检出 HCV RNA（A1）。新指南特别指出由于多数患者获得 SVR 与耐药性无关，所以在初始治疗前不需进行 HCV 耐药检测（除采用 PegIFN-α、利巴韦林联合司美匹韦治疗的 1a 亚型感染者外）（A1）。治疗方案的调整是指南更新的重中之重，下面主要介绍针对不同基因型治疗方案的变动。
1. 基因 1 型 HCV 治疗
新指南较 2014 版指南增加了 2 种无 IFN 治疗方案：索非布韦/雷迪帕韦复方制剂；利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂联合 dasabuvir。一般而言，非肝硬化患者疗程为 12 周，肝硬化患者需联合利巴韦林治疗 12 周（A1），若对利巴韦林有禁忌或耐受性差，疗程应延长至 24 周 。需特别注意，应用利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂联合 dasabuvir 治疗方案时，1b 亚型的肝硬化患者疗程只需 12 周；1a 亚型患者应联合利巴韦林治疗 12 周（非肝硬化）/24 周（肝硬化）（A1）。对于经治的肝硬化代偿期患者及具有抗病毒无应答预测指征（如血小板计数 < 75 × 103/uL）的患者，可采用索非布韦/雷迪帕韦复方制剂及利巴韦林联合方案治疗，并将疗程延长至 24 周（B2）。另外，新指南不再推荐 PegIFN-α、利巴韦林及达卡他韦的三联治疗方案。
2. 基因 2 型 HCV 治疗
对于基因 2 型的治疗方案，新指南指出，除 2014 版指南推荐的 2 种方案外，也可采用索非布韦联合达卡他韦治疗 12 周（B1）。
3. 基因 3 型 HCV 治疗
新指南指出，对于经索非布韦联合利巴韦林治疗未获得 SVR 的患者也可选择 PegIFN-α、利巴韦林联合索非布韦治疗 12 周的方案。有关初治或经治肝硬化患者采用索非布韦、达卡他韦联合利巴韦林的治疗方案，新指南推荐疗程为 24 周，但仍有待进一步研究证实。
4. 基因 4 型 HCV 治疗
基因 4 型 HCV 的治疗同样可采用索非布韦/雷迪帕韦复方制剂治疗方案（A1）；与基因 1 型不同的是，采用利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂需联合利巴韦林治疗 12 周（非肝硬化）/24 周（肝硬化）（B1）。此外，同样不再推荐 PegIFN-α、利巴韦林及达卡他韦的三联治疗方案。
5. 基因 5/6 型 HCV 感染的治疗
对于该基因型 HCV 感染者，索非布韦雷迪帕韦复合制剂、索非布韦联合达卡他韦的治疗方案同样适用，但新指南不再推荐无 IFN 的索非布韦联合利巴韦林的治疗方案。
6. 未获得 SVR 患者的再治疗
经 PegIFN-α、利巴韦林联合治疗失败的患者需要再次接受治疗（A1）。经含第二代 DAAs 方案治疗失败后的患者，应再次采用其他无 IFN 方案联合利巴韦林治疗 12 周，晚期肝病患者疗程为 24 周（B2），其中对于不同基因型无 IFN 方案可选择：索非布韦联合司美匹韦（基因 1/4 型）或达卡他韦（基因 2/3/5/6 型）或雷迪帕韦（基因 5/6 型）。
需特别指出，对于应用索非布韦和（或）利巴韦林和（或）PegIFN-α 治疗失败的患者还可选择利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂联合 dasabuvir（基因 1 型）或利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂（基因 4 型）的再治疗方案。
7. 严重肝病患者的治疗
对于无肝移植指征的肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者以及肝移植后复发的患者均可采用索非布韦联合利巴韦林（基因 2 型）或索非布韦/雷迪帕韦复方制剂（基因 1/4/5/6 型）或索非布韦联合达卡他韦（所有基因型）的治疗方案，除 Child-Pugh A 级及无肝移植指征的 Child-Pugh B/C 级肝硬化患者采用索非布韦联合利巴韦林治疗方案疗程为 16～20 周外，其余均为 12 周（A1）。
此外对于肝硬化代偿期合并 HCC 的有肝移植指征的患者尚有利托那韦/paritaprevir/ ombitasvir 复方制剂、dasabuvir 联合利巴韦林（基因 1 型）及利托那韦/paritaprevir/ombitasvir 复方制剂（基因 4 型）联合利巴韦林的 2 种方案可供选择（B1）。
8. 特殊人群的治疗
针对合并 HBV 感染患者的治疗，两版指南相同：可采用与 HCV 单独感染相同的治疗方案（B1）若 HCV 病毒清除前、中、后出现 HBV 复制活跃，应同时使用核苷（酸）类似物抗 HBV 治疗（B1）。
HCV 相关淋巴瘤治疗时需联合应用无 IFN 抗病毒方案。对于 HCV 感染相关的混合型冷球蛋白血症和肾病，鉴于快速的病毒学抑制和达到 SVR 与疾病的治疗效果密切相关，也应考虑联合抗病毒治疗（B1）。
对于需血液透析、非肝实质性脏器移植患者、滥用药物者（people who injectdrugs，PWID）及合并血红蛋白血症、出血性疾病患者的治疗方案，两版指南推荐意见基本一致，在此不再赘述。
9. 急性丙型肝炎的治疗
新指南中将急性丙型肝炎患者采用 PegIFN-α 治疗的疗程由 24 周调整至 12 周，2 种方案 SVR 率相当（A1）；也可采用与慢性丙型肝炎治疗相同剂量和疗程的无 IFN 方案；对于合并 HIV 感染的急性丙型肝炎患者，可采用 PegIFN-α 联合利巴韦林治疗 24 周（B1）。目前尚无暴露后预防性抗病毒治疗的指征（B1）。
获得 SVR 患者治疗结束后的随访
获得 SVR 的非肝硬化患者在治疗结束后 48 周需再次检测 ALT 和 HCV RNA，晚期纤维化（F3）和肝硬化患者每 6 个月应超声筛查 HCC（B1）。获得 SVR 后（除非有其他原因引起进行性和持续性肝损伤）仍需对门脉高压症和静脉曲张进行处理（A2）。对于静脉注射毒品者及男男性接触者获得 SVR 后应每年监测 HCV RNA 以防再感染（B2）。
该指南是目前近期丙型肝炎临床诊疗实践的指导性文件，就近期研究成果，给丙型肝炎的检测、诊断及治疗展示了更充分的临床资料。随着 DAAs 的不断更新和普及给丙型肝炎的治疗提供了更多无 IFN 方案和更宽泛的适应证，但尚需更多临床证据支持。
注：本文由罗雨欣、尹凤荣、张晓岚制定，发布于《临床荟萃》杂志 2016 年 3 月 5 日第 31 卷第 3 期。
