近日，临床肝胆病杂志发布了「2014 年与 2015 年欧洲肝病学会抗 HCV 治疗指南比较」一文，现整理如下，供大家参考学习。
鉴于抗 HCV 药物研制进展非常迅速， 针对抗 HCV 治疗的指南更新也非常及时。2014 年美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）及美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）联合发布 了一部丙型肝炎诊治指南，同年世界卫生组织（WHO）发布了关于丙型肝炎管理及治疗的指南。欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver，EASL）在 2014 年发布了关于丙型肝炎治疗的指南。作者曾对 4 部指南进行了解读和比较。
2015 年 4 月 EASL 会议期间发布了欧洲最新抗 HCV 指南，国内已有学者对此指南进行了翻译，相对于 AASLD 及 IDSA 联合发布的抗 HCV 治疗指南，本指南涵盖的治疗方案是目前最为全面的。本文对近 2 年发表的两部最新 EASL 抗 HCV 的指南作一比较，旨在从两部指南的异同之中看出抗 HCV 的直接抗病毒药物（direct-acting antiviral angets，DAA）运用的部分趋势及注意事项。
2014 年 EASL 推荐抗 HCV 治疗方案总结
2014 年 EASL 治疗指南中关于抗 HCV 治疗方案可以分为两大类，一类是以聚乙二醇干扰素联合利巴韦林（pegylated-interferon - 2a/2b + ribavirin（RBV），PR）为基础的方案，即 PR 联合 sofosbuvir（SOF）、simeprevir（SMV）及 daclatasvir（DCV）；另外一类是以 SOF 为基础的，即 SOF 联合 PR、HBV、SMV 及 DCV。
2014 年 EASL 抗 HCV 治疗指南中指出：所有 HCV 相关代偿性肝病的初治和经治患者均应接受抗病毒治疗，且不同基因型（genotype，GT）的 HCV 感染治疗方案不同。最容易治疗的 GT2 可供选择的方案为 PR + SOF 和 SOF + RBV，GT5/6 提供的方案同 GT2；介于治疗难易之间的 GT3 较 GT2 多一种治疗方案即 SOF + DCV，具体见表 1。从 2014 年 EASL 指南可以看出对不同 GT 都可以采用的治疗方案为 PR + SOF 和 SOF + RBV。
表 1 为 2014 年 EASL 指南推荐不同 GT 抗 HCV 治疗方案
注：1）为首选方案
2015 年 EASL 推荐抗 HCV 治疗方案总结
2015 年的抗 HCV 治疗方案增到 4 大类，一类是以 PR 为基础的方案，即 PR 联合 SOF、SMV；第二类是针对非结构区蛋白（nonstructural protein，NS）5B 的核苷酸类药物 SOF 为基础的联合方案，即 SOF 联合 PR、DCV、SMV 及 RBV；第三类为 NS5B 非核苷类聚合酶抑制剂 + 蛋白酶抑制剂（protein inhibitor，PI）+ NS5A ± RBV；第四类为 NS3 - 4A + NS5A ± RBV 的联合，后两种为 2015 年新增的治疗方案。
以往用 PR ± PI 抗 HCV 治疗，治疗的效果或难易程度是 GT1a > 1b > 4 > 5/6 > 3 > 2，故对不同 GT 可供选择的治疗方案以 GT1 和 GT4 最多，共 6 种治疗方案。
GT1 可供的治疗方案可以分为 3 大类，一类是以 PR 为基础的方案，即 PR 联合 SOF、SMV；另外一类是以 SOF 为基础的，即 SOF 联合 PR、SMV、ledipasvir（LDV）及 DCV；最后为 3D/r 疗法，即由 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂 ABT-450、NS5A 抑制剂 ABT-267 和 NS5B RNA 聚合酶抑制剂 ABT-333 再联合 RBV 所组成。
GT4 与 GT1 不同的是不建议用 3D/r， 而可以用 Viekirax ± RBV。最容易治疗的 GT2 可供选择的方案为 PR + SOF、SOF + DCV 和 SOF + RBV，而 GT3 治疗方案则同 GT2，但首选方案 GT2 建议 SOF + RBV，而 GT3 则建议首选 PR + SOF。GT5/6 提供的方案为 PR + SOF、SOF + LDV、SOF + DCV。2015 年 EASL 治疗指南中对不同 GT 都可以选择的治疗方案是 PR + SOF 和 SOF + DCV ± RBV（表 2）。
表 2 为 2015 年 EASL 指南推荐不同 GT 抗 HCV 治疗方案
注：1）为首选方案
2015 年与 2014 年 EASL 推荐抗 HCV 治疗方案的比较
2015 年新增的慢性丙型肝炎（CHC）的治疗药物共有 3 种：Harvoni：SOF（400 mg）+ LDV（90 mg）± RBV；Viekira Pak（3D）± RBV：每天 2 片固定剂量组合的 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir（12.5 mg/75 mg/50 mg）和每天 2 片 dasabuvir（250 mg），早晚各 1 片；Viekirax（2D）± RBV：每天 2 片固定剂量组合的ombitasvir/paritaprevir/ritonavir（12.5 mg/75 mg/50 mg）， 早晚各 1 片。
2015 年指南中不再含有 PR + DCV 的治疗方案；2015 年 EASL 指南中一旦运用第一代 NS3/4A 治疗失败未获得持续病毒学应答（sustained virological response，SVR），不再建议含有 NS3/4A 的 PI 治疗（包括第二代的 SMV），而 2014 年 EASL 和 WHO 指南中指出，如果运用第一代 PI 发生耐药则可以用第二代 PI 治疗，但对于 GT1a 需检测是否含有 NS3 蛋白酶区 Q80K 位点的变异，如果含有此变异不建议用第二代 PI，即 SMV 治疗；近 2 年 EASL 治疗指南中不同的 GT 治疗方案的区别见表 3。
表 3 为 2014 年与 2015 年 EASL 指南对不同 GT 抗 HCV 治疗方案的比较
注：=：2014 年与 2015 年都建议的治疗方案；X：2014 年建议而 2015 年没有建议采用的方案；↑：2015 年新增的建议治疗方案，而 2014 年没有建议的治疗方案；/：2014 年与 2015 年都没有建议的治疗方案。
1. GT1：2014 年含有 PR + DCV 和 SOF + RBV 的治疗，在 2015 年的治疗方案中不建议采用 PR + DCV 及 SOF + RBV 治疗 GT1。在 2015 年指南中 PR 可以联合 SMV 及 SOF，提示 PR 可以联合 NS3/4A 及 NS5B，但已不再采用联合 NS5A 的治疗方案，具体原因没有提及；新增了 SOF+LDV 治疗方案；增加了 3D，即 NS3/4A + NS5A + NS5B 治疗方案，此联合中 NS5B 为非核苷酸类药物，且对于 GT1a 建议加用 RBV，故 3D 治疗实际上至少是 4 种药物的联合，GT1a 实际上 5 种药物的联合；
2. GT2：2015 年增加了 SOF + DCV 治疗方案，首选的治疗方案仍为 SOF + RBV；
3. GT3：2 年的治疗方案没有变动，但说明部分增加了 SOF + LDV 对于 GT3 的疗效可能次于 DCV，即 SOF + LDV 将来可能会出现在 GT3 的治疗备选方案中，但 LDV + SOF + RBV 可能优于 SOF + RBV，在将来的临床验证中也许会有结果；
4. GT4：与 GT1 相同，也去掉了 2014 年中 PR + DCV 及 SOF + RBV 治疗方案，增加了 SOF + LDV 及 2D，即 Viekirax（NS3/4A + NS5A）+ RBV 治疗方案，此方案只用于 GT4 而不用于其他 GT；
5. GT5/6：与 2014 年相比增加了 SOF + DCV 和 SOF + LDV，去掉了 SOF + RBV。
综合近 2 年的所有指南尤其是 EASL 指南，目前对于不含干扰素（IFN）的 DAA 联合治疗方案主要是基于 NS5B 的联合，而不含 NS5B 的联合即 NS3/4A + NS5A + RBV 只能用于治疗 GT4，且最低疗程 12 周并且要联合 RBV，对于其他 F3 或肝硬化患者最好治疗 24 周。
综上，从 2014 年 EASL 指南可以看出对不同 GT 都可以选择的治疗方案为 PR + SOF 和 SOF + RBV，而 2015 年 EASL 指南中所有 GT 均可以采用的 2 种治疗方案为 PR + SOF 和 SOF + DCV，后一种治疗方案对于肝硬化患者最好加用 RBV，疗程 12 周；对于不能耐受 RBV 或有 RBV 禁忌证的疗程最好延长至 24 周。对于所有的 GT，2014 年和 2015 年都可以采用的且对所有 GT 均有效的方案为 PR + SOF，当然是以患者适应 IFN 治疗为前提条件的，对于 GT1、4 及 5、6 不再建议采用 SOF + RBV 的治疗方案。
2015 年 EASL 指南中未获 SVR 患者的再治疔方案（表 4）
表 4 以前曾经采用含有一种或多种 DAA 治疗未获得 SVR 的单纯 HCV 感染或合并 HIV 感染的推荐治疗方案
注：表中 X 表示不采用此治疗方案，而 A 代表治疗方案为：12 周+RBV 或 24 周+RBV 如果 F3 或肝硬化。Harvoni 即为 SOF+LDV 的复方组合片剂
1. 经 PR 治疗失败的患者可以参照不同 GT 的初治方案进行再治疗；
2. 对于 PR 联合 telaprevir（TVR）及 boceprevir（BOC）治疗失败的患者可以采取不含 IFN 的 SOF + LDV + RBV 或 SOF + DCV + RBV 治疗 12 周；
3. 对于经第二代 DAA 治疗失败的患者，推荐的治疗方案缺乏直接的证据或者随着资料的增多会改变方案；
4. 对于经第二代 DAA，含或不含 IFN、含或不含 RBV 治疗失败的患者应该接受再治疗，再治疗的方案应包含 RBV 治疗 12 周。对于进展性肝病（包括 F3 或 F4），应采用包含 RBV 的方案延长治疗至 24 周；
5. 对于 SOF 或 SOF + RBV、SOF + PR 治疗失败的患者，可以采取 SOF + SMV（GT1、4）、SOF + DCV（所有 GT）、SOF + LDV（GT1、4、5、6）或基于 ritonavir 增效的 paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir 联合治疗（GT1），或者基于 ritonavir 增效的 paritaprevir/ombitasvir 联合治疗（GT4）；
6. 对于 GT1、4 采用 PR + SMV 治疗失败的患者可以采用 SOF + DCV 或 SOF + LDV；
7. 对于用 PR + DCV 治疗失败的患者可以采用 SOF + SMV（GT1、4），对于 GT2、3、5、6 可以采用 SOF + DCV 或 SOF + LDV（GT5、6）；
8. 对于 GT1、4 采用 SOF 和 SMV 治疗失败的患者可以接受 SOF + DCV 或 LDV；
9. 对于 SOF + DCV 或 LDV 治疗失败 GT1、4 患者可以接受 SOF + SMV， 而对于其他 GT 可以接受 SOF + DCV 或 SOF + LDV 治疗 24 周。
10. GT1 采用基于 ritonavir 增效的 paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir 三联治疗失败的患者应该接受 SOF + SMV、SOF + DCV 或 SOF + LDV 治疗；
11. GT4 接受基于 ritonavir 增效的 paritaprevir/ombitasvir 两联治疗失败的患者必须接受基于 SOF 为基础的治疗，如 SOF + DCV 或 SOF + LDV；
12. 对于非急需治疗患者可以等待更多的资料和（或）可供选择的治疗方案的出现；
13. 对经 DAA 治疗失败者再次采用含有 SOF、NS3 蛋白酶抑制剂及 NS5A 蛋白抑制剂三联治疗的安全性及有效性目前还不清楚；
14. 对于经 DAA 治疗失败者再次治疗前是否进行 DAA 耐药序列检查目前还不清楚。
综上，对于肝硬化（Child A）患者不管是初治或对于 PR 治疗失败者，所有的治疗方案中最好包含 RBV，含有 RBV 的治疗疗程一般为 12 周，而不含 RBV 的建议 24 周。
对于只含有 SOF+RBV 或 SOF+PR 治疗失败的患者，GT2、3 可以选用 SOF + DCV 再治疗，而其他 GT 可以选用 NS5B + NS5A 或 NS5B + NS3/4A 联合治疗。
对于含有一种 DAA 的 SMV 治疗失败者，只有 GT1、4 不再选用含有 PI 治疗方案。
对于含有一种 DAA 的 DCV 治疗失败者，所有 GT 不再采用含有 NS5A 的治疗方案，可以选用含有 NS5B + NS3/4A 的治疗方案，如 SOF + SMV。
对于含有 SOF + SMV 治疗失败者，GT1、4 可选用 SOF + NS5A 的治疗方案再治疗。
对于 SOF + DCV 或 SOF + LDV 治疗失败者，GT1、4 不再选用含有 NS5A 的治疗方案，可以选用 SOF + SMV 治疗，GT2、3可以加用 RBV。
3D 治疗失败者可以选用含 SOF 的任何治疗方案治疗 GT1。
2D 只治疗 GT4， 采用 2D 治疗失败者，只建议采用 SOF + PR 治疗方案。
对于 PI 耐药再治疗，原则上不再选用含有 PI 的联合治疗方案，但在含或不含非核苷类 NS5B 联合耐药后可以选用核苷类 NS5B 即 SOF 联合 SMV 再治疗。
基于指南比较的几点体会
目前国内没有 DAA 上市，但已经有患者通过不同途径购买药物，由于 DAA 的使用仍然存在一些问题，加之国内对于治疗方案还不够熟悉，如果指导不正确，可能会给患者的治疗带来众多问题，如同抗 HBV 选择药物不当或治疗方案不当后出现耐药问题，故结合指南的更新需要注意以下几点：
1. 目前没有一种 DAA 提倡单用，包括到目前为止体内体外证实在所有上市的 DAA 中耐药发生率最低的尿嘧啶（U）核苷酸类药物 SOF；即使 SOF 也至少需要联合 RBV，且这种治疗方法只治疗 GT2，2015 年的指南中已经不再在主张应用于其他 GT 的治疗；
2. 2015 年指南中适用于所有 GT 的治疗方案为 PR + SOF，国内患者如果能购买到 SOF，在国内采用 PR 治疗未获得 SVR 或复发的情况下，没有 PR 的治疗禁忌证，比较经济的再治疗方案是 PR + SOF 或 SOF + DCV 联合 RBV；
3. 对于有 IFN 或 RBV 禁忌证的患者，2015 年 EASL 指南对所有 GT 的治疗方案为 SOF + DCV，如果没有 RBV 禁忌证的患者最好联合使用 RBV；
4. 不同类 DAA 与很多药物之间发生相互作用，2015 年 EASL 指南中分别列出 6 大类。患者如为特殊人群，尤其是老年人，如果合并高血脂或采用降血脂或其他抗心律失常的药物尤其是胺碘酮、P 受体拮抗剂等，在运用 SOF 和（或）PI 时尤其需要注意并发症如心动过缓和 CK 的增高等，2015 年 8 月 19 曰美国食品药品管理局（FDA）也第 4 次更新了 SOVALDI 的说明书，同时 FDA 仍要求 SOVALDI 进一步提供上市后 14 个方面的补充研究资料；
5. 对不含 PR 的 DAA 联合治疗方案，如何早期预测和判断疗效目前尚不清楚。
三联治疗 PR + SOF，应于 0、4、12 周及治疗结束后的 12、24 周检测 HCV RNA；三联治疗 PR + SMV（12 周）+ PR（12～36 周），应于 0、4、12、24（初治和经治复发患者治疗结束）、48（部分和无应答患者治疗结束）周及治疗结束后 12、24 周检测 HCV RNA；不含 IFN 治疗方案，应于 0、2（依从性评估）、4、12 或 24 周及疗程结束后 12、24 周检测 HCV RNA。如果三联治疗方案 PR + SMV 在治疗 4、12 或 24 周 HCV RNA 为 25 IU/mL，应终止治疗，并立即采用另外一种含 IFN 及 DAA 的治疗方案或不含 IFN 及 PI 的治疗方案；目前没有判断其他治疗方案的无效原则；
6. 对于慢性 HCV 感染要彻底清除 HCV，理论上依赖特异性作用于 HCV 的 DAA，还依赖于未感染 HCV 的肝细胞建立抗 HCV 状态，故理想的抗 HCV 治疗方案，可能是 DAA + 免疫调节性药物，故目前研制的部分治疗方案至少理论上不是十分理想，目前 3D 研制的药物针对 NS5B 都是非核苷酸类药物，将来是否会有更好的方案，如基于 NS5B 的核苷酸和非核苷酸类药物联合方案。
基于上述种种因素，国内如能采用 PR 正规治疗，且 SVR 可以达到 70% 以上，加上部分药物副作用及药物之间的相互作用，建议对于新的指南在还没有十分明确的情况下，千万不要盲目跟进。
注：本文由戴明佳、颜学兵制定，发布于《临床肝胆病杂志》2015 年 10 月第 31 卷第 10 期。
