坏死性软组织感染（Necrotizing soft-tissue infections，NSTIs）是一种严重的细菌感染，需要快速识别和外科干预，辅以及时的抗菌药物治疗。这些感染可能由多种微生物引起，但耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是比较常见的。治疗 NSTIs，为了避免如截肢等并发症，时间是关键。
近年来一些新的药物也被作为新的治疗选择。这些新的抗菌药物包括泰地唑胺（SIVEXTRO）、奥利万星（ORBACTIV）和达巴万星（dalvance）。值得注意的是，半衰期长的达巴万星和奥利万星允许单一剂量每周一次给药。相比较坏死性筋膜炎，坏死性软组织感染（NSTIs）是一个广义的术语，因为感染可能延伸到筋膜以外。通俗表达「食肉细菌」和「食肉感染」。这种感染最早在公元前 5 世纪由希波克拉底记载，他所描述的：「许多人因为轻微的刺激导致全身丹毒发作，造成肉、筋、骨大量脱落，有许多人死亡」[1]。自那时起，还有其他描述性术语被用于表述 NSTIs，如「崩蚀性溃疡、坏疽性溃疡、恶性溃疡、腐败性溃疡」[2]。「富尼埃坏疽」至今仍在使用，指的是会阴及阴囊坏疽 [3]。
临床会诊中发现部分皮肤软组织感染进展迅速，临床治疗显得尤为棘手，早期误诊会导致预后不佳。笔者根据临床实践需求，整理本文供同道参阅，不足之处请各位老师提出宝贵意见，谢谢！
病因
NSTIs 根据解剖位置进行（例如，富尼埃坏疽），但常发生在四肢、会阴和外生殖器。常见的致病微生物包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、革兰阴性菌、厌氧菌和 A 组链球菌（GAS）[4]。
临床表现与诊断
最初的临床表现为蜂窝组织炎，症状包括红斑、肿胀、发热、硬结、和皮变区域周围水肿 [4]。患者常描述类似于肌肉拉伤的疼痛或疼痛 [5]。一些症状的加重可引起临床医生的怀疑，包括刺激性疼痛与查体不对称（病程早期），大疱存在，皮肤坏死前瘀斑，气性坏疽和皮肤麻木。与诊断为蜂窝组织炎患者相比，NSTIs 感染患者的往往病情进展快速 [4]。因此，怀疑有蜂窝织炎的患者应该排除坏死性筋膜炎 [6]。细菌常常通过伤口（上皮或粘膜表面破裂）进入血液而致感染，如割伤、擦伤、昆虫叮咬、皮肤溃疡或术后伤口，有时这些皮肤损伤并不能及时发现。NSTIs 的风险因素包括免疫功能低下（艾滋病、激素治疗）、肥胖、酗酒、肿瘤、糖尿病、周围血管疾病、肾脏疾病、营养不良和其他慢性疾病。频繁的胃肠外给药（静脉或皮下注射违禁物质）也被列为危险因素，特别是在城市 [7]。
指南回顾
2014 美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）的皮肤软组织感染的诊断与处理的实践指南包含了健康或免疫低下人群几乎所有类型皮肤软组织感染的信息，从简单的蜂窝组织炎到炭疽脓疱。由于这些感染几乎发生于所有年龄组，指南分别为儿童和成人患者提供了建议。
该指南提供了 24 个临床问题的答案，包括两个与 NSTIs 相关的问题。关于 NSTIs 相关的第一个问题是：坏死性筋膜炎（包括富尼埃坏疽）的评估建议和治疗方案是什么？第一个建议是对侵袭性感染伴全身中毒症状的患者进行及时的外科会诊，诊断有无坏死性筋膜炎或气性坏疽 [6]。与抗菌药物治疗有关的建议是：初始抗菌治疗应广谱覆盖治疗，A 组链球菌性坏死性筋膜炎推荐青霉素联合克林霉素治疗。该指南还关注了梭菌属 NSTIs 的问题，梭状芽胞杆菌性气性坏疽或肌坏死的评估建议和治疗方案是什么？首先，对可疑的气性坏疽部位进行急诊外科探查，并对受累组织进行清创。除非有明确的微生物学原因，否则不建议初始广谱抗菌治疗。在梭菌性肌坏死情况下，推荐青霉素联合克林霉素治疗，高压氧治疗不推荐，所有这些建议都有很强的推荐性 [6]。尽管有不同类型的 NSTIs，但抗菌药物与外科干预均为治疗原则，大多数患者可能需多次手术直到不再需要清创 [6]。
抗菌药物治疗
抗菌药物的初始选择应包括需氧菌、厌氧菌及 MRSA，详见（表 1）[6]。抗生素选择时应考虑病人的相关因素，如抗生素暴露，疾病伴随状态，器官功能障碍及过敏史等。对于大多数感染，抗菌药物的管理策略是一旦病原微生物明确，及时向窄谱优化抗菌治疗。
表 1 NSTIs 经验性抗菌治疗选择
病原微生物 | 抗菌药物 | 剂量 (肾功正常患者) |
MRSA | 万古霉素 | 15 mg/kg IV q12 h |
利奈唑胺 | 600 mg IV q12 h | |
泰地唑胺 | 200 mg IV q24 h | |
达托霉素 | 4 mg/kg IV q24 h | |
革兰阴性菌 | 哌拉西林他唑巴坦 | 3.375 g IV q6～8 h |
及厌氧菌 | 亚胺培南西司他丁 | 1 g IV q6～8 h |
美罗培南 | 1 g IV q8 h | |
厄他培南 | 1 g IV q24 h | |
头孢曲松 | 2 g IV q24 h | |
联合甲硝唑 | 500 mg IV q6 h | |
环丙沙星 | 400 mg IV q12 h | |
联合甲硝唑 | 500 mg IV q6 h | |
左氧氟沙星 | 750 mg IV q24 h | |
联合甲硝唑 | 500 mg IV q6 h | |
氨基糖苷 | 4～7 mg/kg IV q24 h | |
(庆大霉素或妥布霉素) | ||
联合甲硝唑 | 500 mg IV q6 h | |
GAS | 克林霉素 | 600～900 mg IV q8 h |
联合青霉素 | 200～400 万 U IV q4～6 h | |
GAS：A 组链球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌； | ||
NSTIs：坏死性软组织感染； | ||
NSTIs 治疗涉及多种抗菌药物，对于致病菌感染，广谱抗生素治疗往往持续。在 GAS 感染的情况下，应使用克林霉素+青霉素联合方案。克林霉素的使用可以抑制毒素和细胞因子的产生，倘若克林霉素对 GAS 出现耐药，青霉素的联用可以加强抗菌谱覆盖。对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌引起的感染，萘夫西林，苯唑西林或头孢唑啉应优先使用。梭状芽胞杆菌感染应使用克林霉素+青霉素联合方案。抗菌治疗通常持续到不需进一步清创、临床表现得到改善、体温正常 48～72 h[6]。
自 2014 年 IDSA 指南发布，一些新的药物已被批准用于治疗复杂性皮肤和软组织感染。这些药物包括泰地唑胺（SIVEXTRO）、奥利万星（ORBACTIV）和达巴万星（dalvance）。泰地唑胺是一个恶唑烷酮类抗生素，与利奈唑胺相似，对 MRSA 和其他多重耐药的革兰阳性菌有较好的活性。与利奈唑胺每日 2 次给药不同，泰地唑胺无论是静脉还是口服都只需每日 1 次给药，且不良反应和药物相互作用相对较少 [8]。
尽管目前泰地唑胺已有相关急性细菌性皮肤软组织感染的研究，但对于 NSTIs 的研究资料仍不充分。达巴万星和奥利万星被批准用于急性细菌性皮肤软组织感染，由于独特的化学结构，它们的半衰期较长，允许单剂量或每周一次给药方案。达巴万星在肌酐清除率＜30 ml/min 时须予减量使用。奥利万星则不存在器官功能障碍的剂量调整问题，但它不应用于接受肝素治疗的患者，因为可能人为地延长了凝血时间，也可能增加维生素 K 拮抗剂如华法林的药效 [9]。上述两种药物在皮肤软组织感染治疗中已被证明是有效的，但它们对于 NSTIs 的研究资料仍不充分。
NSTIs 辅助治疗还包括免疫球蛋白及高压氧治疗。免疫球蛋白（VIG）被认为是有益的，因为可能中和链球菌感染产生的毒素，减少这些毒素可能潜在地降低了 NSTIs 常见的器官衰竭、休克、组织破坏的风险 [6]。IDSA 指南提示（2014 年 4 月），来自欧洲的一项观察性研究报道了免疫球蛋白治疗链球菌感染的有效性 [6]。然而，基于缺乏充分的证据支持，目前并不推荐使用免疫球蛋白治疗。最近一项研究报道了克林霉素+IVIG 治疗侵袭性 GAS 感染的有效性 [10]。84 例符合 GAS 感染的诊断，有 14 例患者使用了 IVIG，其中包括 8 例坏死性筋膜炎。克林霉素+IVIG 方案治疗的患者死亡率较低，但差异并不显著。虽然了联合 IVIG 治疗没有统计学差异，但作者认为 IVIG 对于严重感染的成人患者还是受益的。
目前提倡辅以高压氧治疗（HBOT）气性坏疽，但它的作用是有争议的 [6]。实验室研究表明，富含氧气的组织状态有助于抑制产气荚膜梭菌的生长，提高宿主的防御，但缺乏明确可能受益的标准及开始治疗的合适时间 [6,11]。不过，及时的手术清创和抗菌治疗是必要的，两者对于提高生存率是较为重要的 [6]。
并发症
GAS 性坏死性筋膜炎合并低血压及器官衰竭的这类 NSTIs 患者病死率高达 30%～70%[6]。因为治疗中涉及的多种途径会影响 OR 值，常见因较大伤口需要截肢可能的报道。其他如外科修复、脓毒症、院内感染、ICU 滞留时间延长与多器官功能衰竭的进展有关，常作为 NSTIs 的并发症 [12]。对 18 名生存者关于 NSTIs 的长期效应进一步随访 [12,13]。研究人员发现他们的生活质量由于躯体功能和持续疼痛受到明显的影响。家庭感受和其他关系也被发现受到显著影响. 一些生存者描述了这种疾病的长期心理后果，包括抑郁症和创伤后心理压力综合症。
结论
医院药师可以对 NSTIs 患者实施药学监护，包括持续的监护、优化抗菌药物方案、提高临床疗效、降低成本、最大程度减少并发症及再次住院。药师的其他角色还包括对价格昂贵的新型治疗药物的应用评估（如，奥利万星）、鉴别与抗菌药物有关的相互作用（如，抗凝剂）。
参考文献
1.Descamps V, Aitken J, Lee MG. Hippocrates on necrotising fasciitis. Lancet. 1994;344:556.
2. Loudon I. Necrotising fasciitis, hospital gangrene, and phagedena. Lancet. 1994;344:1416-1419.
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4. Hakkarainen TW, Kopari NM, Pham TN, Evans HL. Necrotizing soft tissue infections: review and current concepts in treatment, systems of care, and outcomes. Curr Probl Surg. 2014;51:344-362.
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7. Bosshardt TL, Henderson VJ, Organ CH Jr. Necrotizing soft-tissue infections. Arch Surg. 1996;131:846-852.
8. Kisgen JJ, Mansour H, Unger NR, Childs LM. Tedizolid: a new oxazolidinone antimicrobial. Am J Health Syst Pharm. 2014;71:621-633.
9. Roberts KD, Sulaiman RM, Rybak MJ. Dalbavancin and oritavancin: an innovative approach to the treatment of gram-positive infections. Pharmacotherapy. 2015;35:935-948.
10. Carapetis JR, Jacoby P, Carville K, et al. Effectiveness of clindamycin and intravenous immunoglobulin, and risk of disease in contacts, in invasive group A streptococcal infections. Clin Infect Dis. 2014;59:358-365.
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12. Hakkarainen TW, Burkette Ikebata N, Bulger E, Evans HL. Moving beyond survival as a measure of success: understanding the patient experience of necrotizing soft-tissue infections. J Surg Res. 2014;192:143-149.
13. Miller LG, Perdreau-Remington F, Rieg G, et al. Necrotizing fasciitis caused by community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Los Angeles. New Engl J Med. 2005;352:1445-1453.
