患者，女性，59 岁，农民，因「腰痛伴反复发热 2 月余」入院。
临床病例
患者 2 月前无明显诱因下出现腰部正中持续性疼痛，活动后加重，伴低热 (具体体温不详)，当地医院予活血化瘀药物口服，并予局部激素封闭治疗 2 次，腰痛一度缓解，体温恢复正常。3 周前腰痛再次加重，持续性，伴下肢放射痛，活动后加剧，至当地骨科门诊拟腰肌劳损、腰椎间盘突出症治疗，症状无好转，查血常：WBC 3.1×109/L，N 45%，L 46.3%，Hb 101 g/L，PLT 121×109/L；3 天后出现高热，伴畏寒寒战。
1 周前至当地医院住院治疗，查血常规：WBC 2.6×109/L，N 42%, Hb 103 g/L, PLT 136×109/L，血沉 94 mm/h，CRP 34.8 mg/L，降钙素原 0.147ng/ml，尿常规（-），骨髓涂片无明显异常；予帕尼培南 0.5 g q8 h 静脉滴注抗感染，补充白蛋白、卧床休息等对症支持治疗，患者腰痛有所好转，仍每日发热，体温波动在 38℃～40℃。现因持续发热至我院求诊。患者既往有乙肝携带史，无其他慢性病史。家中饲养有牛、猪。
入院时体格检查：T 38.0℃，P 82 次/分，R 16 次/分，BP 100/60 mmHg；脊柱无畸形，L2～L4 水平脊柱正中及附近软组织轻度触压痛。余心肺、腹部、皮肤黏膜、神经系统体格检查无阳性发现。
入院次日实验室及辅助检查回报：
血常规：WBC 3.96×109/L，Hb 90 g/L，PLT 186×109/L，N 40%，L 49%。
炎症指标：铁蛋白 467.70 μg/L，CRP 54.10 mg/L，ESR 60 mm/h
肝肾功能、电解质、抗「O」、风湿因子、血球蛋白及补体、凝血功能、心肌酶谱、心肌标志物、血糖、肿瘤标志物均正常，抗核抗体、HIV、RPR 均阴性。
胸部 CT：左下肺少许炎症，两侧胸膜增厚；附见脾脏增大。
心超：二尖瓣轻度反流, 三尖瓣轻度反流, 左室舒张功能下降。
B 超：肝胆胰脾肾未见异常。
入院第三日腰椎 MRI：L2～L3 异常信号，腰背部皮下软组织肿胀。（附图）
问题
该患者的诊断思路？
患者以发热伴腰痛收治入院，总病程 2 月余，发热时伴畏寒，寒战，炎症指标如 CRP、ESR、PCT 明显升高，但整个病程中白细胞总数和中性粒细胞比例均偏低，此外影像学检查提示腰椎病变。该患者的诊断思路可从感染、风湿免疫、肿瘤三大类型展开。侵犯椎间盘及周围软组织的肿瘤相对罕见，且常常为夜间静息痛，较少见强烈炎症反应；此外本患者肿瘤标志物无阳性发现，所以肿瘤性疾病暂不考虑。
脊柱痛风在影像学上可以类似于硬膜外感染，且累及中轴的痛风最常见于腰椎，但该病周围关节受累更多见，且有血尿酸升高；结节病亦可有发热伴骨骼系统受累，但往往有肺、皮肤、淋巴结等骨骼外表现；血清阴性脊柱关节病亦可有发热、炎症指标升高及腰部疼痛的症状，但以中低热为主，多见于中青年，活动后好转，静息下加重，且多累及骶髂关节、髋关节，影像学表现为关节炎症，骨质的融合等，与该患者不符。综合以上分析，本患者应最先考虑感染性疾病。
感染性疾病累及脊柱常见于结核性脊柱炎、化脓性脊柱感染、布鲁菌病性脊柱炎。结核性脊柱感染是结核分枝杆菌经血循环到达骨关节部位，以椎体及间盘破坏为其特征性改变，多发生于胸腰段，以 L1～L2 最为多见，且常 2 个以上椎体受累；病灶大，可横贯椎体，常造成椎体塌陷，引起脊髓受压至下肢瘫痪者，脊柱后突畸形常见，但患者常无相应程度的腰背痛或仅有轻微胀痛。
化脓性脊柱炎病原菌以金黄色葡萄球菌为主，其次为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌，发病部位以腰椎为最多，其次为胸椎、颈椎；因血源性感染，临床表现为畏寒、高热、神志不清、昏迷、呕吐、腹胀等急性全身中毒症状或亚急性表现；因局部化脓性病变和椎管内神经根刺激，体检可见棘突压痛、局部叩痛及脊柱僵直，节段性放射痛、肌痉挛、肢体瘫痪等表现。
布氏杆菌脊柱炎病变范围多位于腰椎，L4 发病率最高，可同时累及 2～3 个椎体；常见相邻椎体边缘骨质破坏，病灶呈多发灶，可侵害 1～2 个椎体，边缘骨质破坏逐渐被不规则的新骨代替，骨质修复增生大于骨质破坏，椎体边缘产生大量的骨赘，这种椎体破坏伴有明显的增生性反应，骨质修复反应强烈为布氏杆菌病的特征；临床表现为持续性颈、胸、腰背部疼痛，局部压痛、叩击痛，伴肌肉痉挛，脊柱活动受限，腰大肌脓肿，相应神经根放射痛或脊髓受压症状，也可因硬膜外脓肿压迫脊髓造成瘫痪。
布鲁菌病的临床表现
布氏杆菌病临床表现多样，特点因感染的病原体、病程的阶段和累及器官系统不同而异。羊型和猪型布鲁菌病大多较重，牛型的症状较轻。感染后潜伏期一般为 1～4 周，平均为 2 周，但少数患者可在感染后数月或 1 年以上才发病。临床表现主要包括系统症状和局灶症状两方面。
01 系统症状
发热（以弛张热为多，典型为「波浪热」，部分病例可表现为低热和不规则热型）、多汗、乏力、厌食、头痛、全身肌肉和多发性、游走性大关节疼痛等。
02 局灶症状
骨关节累及：骶髂关节炎、脊椎炎、周围关节炎、骨髓炎等
生殖泌尿系统：睾丸炎、附睾炎、卵巢炎、肾小球肾炎、肾脓肿等
中枢神经系统：周围神经病、脑膜脑炎、精神症状、颅神经累及、舞蹈症等
皮肤：斑丘疹、囊肿、Stevens-Johnson 综合征等
呼吸系统：胸水、肺炎等
血液系统：白细胞升高/降低、血小板缺乏、贫血等，有时可见肝脾肿大
心血管系统：心内膜炎、血管炎、心肌炎等
其中神经系统累及和心内膜炎不常见，却是布氏杆菌病造成死亡的主要原因。
补充病史
患者饲养的牛经历过当地一次牛瘟。且外院 2 次血培养及 1 次骨髓培养均阳性，菌种鉴定结果：马尔他布鲁菌。
布鲁菌的微生物学特征
布鲁菌属分为 6 个生物种：马耳他布鲁菌（Brucella. melitensis）（也称羊布鲁菌）、流产布鲁菌（B. abortus）（也称牛布鲁菌）、猪布鲁菌（B. suis）、犬布鲁菌（B. canis）、绵羊布鲁菌（B. ovis）和鼠布鲁菌（B. meotomae）。
其中引起人类疾病的有羊、牛、猪和犬布鲁菌。在我国流行的有羊布鲁菌、牛布鲁菌、猪布鲁菌三种，以羊布鲁菌最为常见。
该菌是胞内生长的多形球状杆菌，大小为 (0.5～0.7)μm×(0.6～1.5)μm，两端钝圆，单个或成对、短链排列，革兰染色阴性，无芽孢形成。镜下呈细沙状。血培养阳性培养物直接涂片，镜下呈沙滩状。布鲁菌对光、热、酸、常用化学消毒剂等均很敏感，但在外界环境（包括奶制品中）的生活力较强，在 4℃ 奶油中可存活 6 周，冰冻奶制品中 30 天，新鲜奶酪中 50～100 天；在干燥土壤、皮毛和乳类制品中可生存数周至数月，在水中可生存 5 日至 4 个月。
诊疗经过
结合疫情接触史及培养结果，我们于入院第二天给予多西环素 0.1 g bid + 利福平 0.6 g qd 口服治疗，并送检布氏杆菌抗体。4～5 天内患者体温高峰逐步下降至正常。此时上海市疾控中心回报布氏杆菌抗体 1：800 阳性，更加肯定了布鲁菌病的诊断。
因存在腰椎骨质破坏，我们在开始治疗 8 天后加用头孢曲松联合利福平、多西环素 3 联抗感染。治疗 12 天后患者带药（利福平、多西环素、左氧氟沙星）出院。
治疗 36 天后复查腰椎 MRI 示 L2～L3 椎体感染性病变伴椎旁小脓肿形成，较治疗前进展，腰背部皮下软组织肿胀。治疗 55 天后开始静脉予利福平、阿米卡星强化抗感染治疗，保留口服药多西环素 0.1 g bid，上述方案强化治疗 2 个月。复查腰椎 MRI 病灶较前明显吸收好转。
布鲁菌病脊柱炎的治疗
布鲁菌病的抗菌治疗治疗原则为早期、联合、足量、足疗程用药，必要时延长疗程，以防止复发及慢性化。常用四环素类、利福霉素类药物，合并脊柱炎时可使用喹诺酮类、磺胺类、氨基糖苷类及三代头孢类药物（用法用量见下文）。治疗过程中注意监测血常规、肝肾功能等。
布鲁菌病的治疗：
非复杂性感染（即无局灶感染等并发症的成人及 8 岁以上儿童）
一线药物：多西环素口服，100 mg bid×6 周 + 利福平口服，600～900 mg qd×6 周
二线药物：
1. 多西环素口服，100 mg bid×6 周＋庆大霉素肌注，5 mg/kg qd×1 周
2. 多西环素口服, 100 mg bid×6 周＋链霉素肌注，1 g qd×2～3 周。
合并脊柱炎、骶髂关节炎
一线药物：
1. 多西环素口服，100 mg bid×3 个月 + 链霉素肌注，1 g qd×2～3 周
2. 多西环素口服，100 mg bid×3 个月 + 庆大霉素肌注，5 mg/kg qd×1 周 + 利福平口服，600～900 mg qd×至少 3 个月
二线药物：环丙沙星口服，750 mg qd×至少 3 个月 + 利福平口服，600～900 mg qd×至少 3 个月
外科手术指征：复发感染，脊椎不稳定，显著的脊椎后突，脊椎病引起的难以控制的疼痛，局灶脓肿形成。
合并脑膜炎、脑膜脑炎
一线药物：多西环素口服，100 mg bid×5～6 个月 + 利福平口服，600-900 mg qd×5～6 个月 + 复方新诺明口服，160/800 mg bid×5～6 个月
二线药物：多西环素口服，100 mg bid×4～5 个月 + 利福平口服，600-900 mg qd×4～5 个月 + 头孢曲松静滴，2 g q12 h×1 个月。
治疗期间注意监测脑脊液情况，等脑脊液完全正常时方可停药。
外科手术指征：不推荐外科手术
合并心内膜炎
一线药物：多西环素口服，100 mg bid×6 周～6 个月 + 利福平口服，600-900 mg qd×6 周～6 个月 + 庆大霉素肌注，5 mg/kg qd×2～4 周 + 复方新诺明口服，160/800 mg bid×6 周～6 个月
外科手术指征：充血性心力衰竭、有患者不能耐受的血流动力学紊乱（如瓣膜穿孔、关闭不全等）、治疗期间病情无好转或加重（包括症状、赘生物尺寸、血培养持续阳性等）、血栓形成、瓣膜赘生物大。
妊娠
一线药物：利福平口服，600～900 mg qd×6 周
二线药物：利福平口服，600～900 mg qd×6 周 + 复方新诺明口服，160/800 mg bid×6 周（不可用于孕 12 周以前或孕 36 周以后）
本例患者确诊后联合两种一线药物利福平及多西环素治疗，体温很快得到控制，但治疗 1 个月后复查腰椎病灶较前进展，提示常规二联抗菌治疗对控制椎体病灶力度不够，在调整治疗方案，予静脉滴注利福平、阿米卡星联合多西环素强化治疗 2 个月后腰椎病灶逐步好转吸收，此后续贯多西环素、利福平、左氧氟沙星。
本例布氏杆菌腰椎感染的治疗经验提醒我们个别非危重案例，即使给予规范抗菌治疗仍有治疗失败或反复的可能。对于临床上难治的案例，应给予 3 联及以上的抗菌治疗或静脉强化治疗。
对于顽固腰痛保守治疗无效，椎体、椎间盘严重破坏造成椎体间不稳，脊髓、神经根受压，或伴较大难以吸收的椎旁脓肿或腰大肌脓肿者，可行外科治疗。外科治疗包括病灶清除、自体骨植骨或植骨融合内固定术。
MRI 随访
上图为腰椎 MRI 从左至右依次为治疗前、二联口服治疗 1 个月后、静脉强化治疗 2 个月后、续贯三联口服治疗 1 月后共 4 次脊柱 MRI 随访。可以看到，口服经典的利福平、多西环素二联治疗 1 个月后，腰椎病灶仍有明显进展。在调整为静脉强化及三联治疗后，椎体病灶在范围及强化程度上得到明显缩小及减弱。
布鲁菌性脊柱炎的影像学表现
布鲁菌病性骨累及以脊柱炎脊椎关节炎的形式出现，主要侵犯腰椎。骨质改变主要有锥体前上角破坏及硬化，锥体上下缘有花边状骨质增生。慢性布病的腰椎病变与 III 型变态反应有一定关系，X 线表现与老年性关节炎表现有差别，主要存在椎体增生、破坏，有赘生物、骨纹理紊乱、皮质增厚。而老年性骨质改变表现为骨质稀疏，骨皮质、骨纹理完整。
布鲁菌病性脊柱炎病灶更多分布于腰椎，其中以 L4 发病率最高，骨破坏灶小而多发，多局限于椎体边缘，病灶周围明显增生、硬化，新生骨组织中有新破坏灶形成，椎间盘破坏轻，关节面增生硬化，相邻骨密度增高，少或无椎旁脓肿形成。布鲁菌病性脊柱炎 MRI 特点是厚而不规则增强的脓肿壁和界限不清脊柱旁异常信号。
编选自《翁心华-疑难感染病和发热病例精选与临床思维 2014》
