未来结核性脑膜炎的突破在哪里?全球「峰会」告诉你答案

2017-06-25 11:15 来源:复旦大学附属华山医院感染科 作者:华山感染
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以高死亡率和高致残率著称的结核性脑膜炎(TBM),长期以来在诊断和治疗领域存在诸多困难,成为全球亟待攻克的感染病难题。2017 年 5 月底,美国国立卫生院(NIH)邀请全球著名的结核性脑膜炎研究团队在华盛顿召开了一次工作会议,以期联合全球 TBM 研究力量,为未来全球 TBM 的基础研究、临床研究、指南制定等提供指导性意见。

与会专家以分享各自最新研究进展为基础,在 TBM 快速诊断、宿主导向治疗(Host-directed therapy)、病原导向治疗、TBM 研究规范化等方面展开广泛讨论。华山医院感染科张文宏教授领衔的 TBM 研究团队应邀参加本次 NIH 工作会议,分享 TBM 领域的研究经验,与全球其他著名 TBM 研究团队共商未来全球结核性脑膜炎重点突破方向。

图 1 NIH 过敏和感染性疾病主席 Richard Hafner 欢迎各位专家到来

图 2 牵头多项著名国际 TBM 研究的 Guy Thwaites 教授直面 TBM 问题与挑战

图 3 NIH 专家与部分全球 TBM 研究团队合影

宿主导向治疗开启 TBM 治疗新时代

以改善死亡率和远期致残率为出发点,TBM 领域已逐渐认识到控制颅内免疫炎症水平的的重要性。虽然糖皮质激素的应用目前已在 TBM 领域形成共识,但探索更新的、靶向性的、更加安全有效的炎症控制药物仍有极大发展空间,是目前宿主导向治疗的核心内容。各种新的药物、老药新用的药物被发现可能通过作用于不同位点,成为结核宿主导向治疗的靶向药物。

其中阿司匹林和沙利度胺大放异彩,牛津大学的 Guy Thwaites 介绍了其团队使用阿司匹林作为 TBM 辅助治疗的 RCT 研究结果,斯坦陵布什大学的 Johan Schoeman 分享了使用沙利度胺治疗儿童 TBM 的经验。Aurum Institute 的 Robert Wallis 总结了开放宿主导向治疗的思路:①加强巨噬细胞作用机制;②减少宿主免疫炎症反应。

前者包括了自噬诱导剂和抗菌肽、伊马替尼、二甲双胍、mTOR 抑制剂、大剂量免疫球蛋白、N 乙酰半胱氨酸、维生素 D 等;后者包括 TNF 抑制剂(如阿达木单抗)、CC-10050(PDE4 抑制剂)、多西环素(MMP 抑制剂)、激素等。随着基础医学、转化医学和临床研究的交叉合作,期望可以发现更多适合结核治疗的候选分子治疗,并应用于临床。

病原导向治疗尝试利奈唑胺受热议

综合抗结核药物的血脑屏障通透性以及杀菌活性,TBM 的抗结核方案过去已在尝试增加利福平剂量以及联合喹诺酮药物。本次会议上该领域的进展并不多,基于利奈唑胺良好的血脑屏障通透性以及抗结核活性,复旦大学附属华山医院感染科 TBM 研究团队分享了在重症 TBM 患者中加用利奈唑胺能降低短期死亡率、加快意识障碍的恢复速度、同时明显改善脑脊液的常规生化指标的研究进展,为 TBM 病原导向治疗提供了新的思路。

与会专家在对该方案的剂量用法、不良反应等细节问题进行热议的同时,也引发了关于如何探究更有效的抗结核方案的热烈讨论,在这一问题未来的探索中,基于 PK/PD 数据进行部分抗结核药物剂量的优化或联合新的抗结核药物,并充分考虑药物相互作用对药物浓度的影响,成为与会专家的共识。

Xpert MTB/RIF 进一步发展助力 TBM 快速确诊

由于结核分枝杆菌培养的阳性率低,TBM 的快速确诊一直是困扰临床医生的难题。目前 TBM 诊断领域的探索集中在如何快速诊断 TBM、如何快速获取 TBM 的耐药信息、二代测序诊断 TBM 的价值,以及探索全新的 TBM 诊断标志物等关键问题。目前结核诊断领域大热的 Xpert MTB/RIF 也在 TBM 诊断领域不断优化。

明尼苏达大学的 David Boulware 探索了新一代的 Xpert MTB/RIF(Xpert MTB/RIF Ultra)用于结核性脑膜炎的诊断,相比 Xpert MTB/RIF 检测的最低菌量从 100 CFU/ml 提高到了约 10 CFU/ml,可堪媲美培养的敏感度,但检测时间却大大缩短。在确诊的 TBM 患者中,诊断的敏感性可高达 70%。

开普敦大学的 Ursula Rohlwink 结合影像特征和分子标志物提出了诊断评估思路。脑脊液中提示神经元损伤的分子标志物 S100B、NSE、GFAP 可以提示神经元损伤程度,并预测患者死亡;而多种炎症因子(如 TNF-α、MIP-1α、IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1)的不同的组合可能与影像学表现相关。

中国角色与机会

过去数十年,越南、印度尼西亚、南非建立的 TBM 临床研究队列中诞生了 TBM 领域一些里程碑式的突破,如 TBM 中应用糖皮质激素,尝试高剂量利福平与加用喹诺酮等。从本次 NIH 工作会议关于应用利奈唑胺的热议情况来看,中国在全球 TBM 领域的治疗经验和研究声音越来越受到重视。未来以丰富的 TBM 病例资源为基础,来自中国的研究数据非常有潜力在未来 TBM 研究的多个领域发出声音。

但也需要注意到,国内病原学确诊的 TBM 比例仍低,很多临床数据未能规范化,且长期随访数据缺失,对 TBM 并发症/急症的意识还不到位,因此应加强 TBM 临床实践处置能力和管理水平,加强感染科、影像科、检验科、神经内科、神经外科的多学科协调合作,在此基础上,争取与国际接轨,建立高质量的临床研究队列,在未来 TBM 领域发出强有力的「中国声音」。

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图 4 中国声音:张文宏教授分享 TBM 中应用利奈唑胺研究数据

编辑:孙峰 阮巧玲

审校:张文宏教授

编辑: 徐雪

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