支气管哮喘（简称哮喘）是一种气道炎症性疾病，其病因及发病机制尚不完全明确。目前认为基因，环境，感染，神经因素以及个体免疫状态等均参与哮喘的发病。其中呼吸道感染特别是病毒感染和部分不典型病原体感染（如肺炎支原体、衣原体等）已经被证实是哮喘发病的重要原因和诱因，并初步明确了其诱发机制，但是常见细菌与哮喘的关系研究尚不明确。随着哮喘发病机制研究的深入，很多学者对细菌感染与哮喘关系进行了基础及临床研究，并初步探讨了细菌感染参与哮喘的发病机制。现就细菌感染与哮喘关系的研究进展作综述。
1 细菌感染与哮喘关系的研究
90 年代末期有学者发现在婴幼儿时期的呼吸道感染，特别是细菌感染，可以阻止或保护宿主发展成特异性体质，认为在生命早期发生的细菌感染会降低哮喘等过敏性疾病的发病率，经过发展形成了著名的“卫生假说”，并被人们所熟知和接受。但是，本世纪初有学者提出易呼吸道感染的儿童更容易患上过敏性疾病。因此，很多学者开始对细菌与哮喘之问的关系进行研究，并发现细菌感染可以导致哮喘的发病并可能会加重病情。Hans 等通过对321 例新生儿咽部分泌物的检测，发现21% 的婴儿咽部有肺炎链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌定植. 而且这些细菌的定植与3 岁以内儿童的持续性喘息，喘息的急性加重及因喘息住院率显著相关，风险比分别是肺炎链球菌2.4 、卡他莫拉菌2.99 和流感嗜血杆菌3.85 ，95% 置信区间分别是肺炎链球菌1.45 ～3.99 、卡他莫拉菌1.66 ～5.39 和流感嗜血杆菌1.9 ～7.79 。最近，他和同事又进行了一项前瞻性队列研究，对母亲有哮喘史的411 例年龄为4 周到3 岁的婴儿进行临床追踪观察，发现细菌感染与病毒感染一样可以引起喘息发作及急性加重。检测到的细菌主要有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌。经过统计处理，发现流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌感染与喘息的发生密切相关，独立危险因素分析提示流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌与喘息发作显著相关，而肺炎链球菌与喘息的发生无显著相关。Jounio 等检查了224 例哮喘患者和668 例非哮喘患者（平均年龄为19.6 岁）的青年人口咽部分泌物，结果发现：哮喘患者组的口咽部肺炎链球菌携带率明显高于非哮喘组。Diana 等进行的一项回顾性研究中发现：哮喘患儿化脓性链球菌呼吸道感染的几率为每年每人0.25 次，明显高于非哮喘患儿每年每人0.18 次的感染几率，提示化脓性链球菌的呼吸道感染与哮喘的发病有关，经统计其相关系数为1.4 。Juhn 等和Talbot 等则报告哮喘患者患侵袭性肺炎链球菌感染的机率明显上升。Talbot 等报道肺炎链球菌感染引起哮喘发病的优势比（OR ）值为2.4 。Markus 等对24 例成人及20 例儿童的支气管树进行病原体16sRNA 的检测发现：哮喘和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases ，COPD ）的患者成人支气管肺泡灌洗液中变形菌属（包括嗜血杆菌、莫拉菌及奈瑟氏菌等）的含量明显高于正常对照组，尤其是嗜血杆菌数量明显升高，并且与哮喘及COPD 的发病密切相关。哮喘患儿的嗜血杆菌及葡萄球菌水平明显高于对照组。Huang 等通过哮喘控制不良的患者支气管上皮细胞中的16S 核蛋白体RNA 扩增子浓度发现：哮喘患者的浓度明显高于正常对照组，经过多因素分析，发现气管的微生物丛的组成与气道高反应性密切相关，其中检测到的细菌有鞘氨醇单胞菌、草酸杆菌科及丛毛单胞菌科。日本学者Ikeda 等研究发现在伴有鼻后滴漏综合征的哮喘人群中，鼻腔分泌物培养阳性与肺功能的下降及哮喘病情的加重有关，认为细菌感染参与哮喘的发病并导致病情的加重，同时鼻窦炎的加重伴随哮喘病情的恶化。
Fernandez-Benitez 等研究表明金黄色葡萄球菌培养阳性的儿童的组胺释放更高，提示金黄色葡萄球菌感染与过敏性疾病（包括哮喘、湿疹等）的发生相关。芬兰学者Peter Klemets 通过观察1 282 例肺炎链球菌侵袭性感染患者和12785 例正常对照组患哮喘的几率发现：肺炎链球菌侵袭性感染的患者其患哮喘的几率明显高于正常对照组。经过独立危险因素分析处理后发现肺炎链球菌的侵袭性感染与哮喘发病明显相关，不论是可能患哮喘的低风险组还是高风险组（配比OR 值和95% 的置信区间分别是2.8 ，2.1 ～3.6 和12.3 ，5.4 ～21.8 ）。而Dunder 等研究发现婴幼儿时期患下呼吸道感染（不论是病毒感染还是细菌感染）次数与未来发生哮喘的几率成正比。
另外，越来越多的证据表明：不典型病原体（如肺炎衣原体与支原体）参与哮喘病理过程，因感染引起的气道炎症可导致哮喘病情加重，慢性感染还可以导致气道重塑。
2 细菌感染参与哮喘发病的可能机制
2.1 促进IgE 合成和组胺释放 Hans 等随访在新生儿期有咽部细菌定植的儿童至5 岁，检测发现细菌定植的儿童血总IgE 水平及嗜酸粒细胞计数比无定植的儿童明显升高，提示细菌感染可以促进IgE 合成，诱导哮喘发生。有学者认为Hans 等的研究提示长期细菌定植可能与慢性气道炎症及上皮损害有关。西班牙学者研究表明鼻分泌物培养金黄色葡萄球菌阳性的儿童比对照组有更高的组胺释放，提示金黄色葡萄球菌感染可能会通过组胺的释放，导致机体发生过敏性疾病（如哮喘）。Nicolas 等发现低剂量衣原体感染的小鼠其总IgE 、人血清白蛋白（human serum albumin ，HAS ）特异性IgE 和IgG1 、嗜酸粒细胞及杯状细胞计数明显升高。
2.2 促进各种细胞因子释放，加重气道炎症 一项多中心研究发现：肺炎衣原体感染的哮喘患者支气管肺泡灌洗液中白介素（IL ）-8 和中性粒细胞数量明显升高，认为肺炎衣原体感染可能通过诱导IL-8 的产生，促进气道炎症，从而导致哮喘难以控制。Nicolas 等用不同剂量的衣原体感染小鼠，检测支气管肺泡灌洗液中各细胞因子水平，发现感染5 天内，重度感染组小鼠支气管肺泡灌洗液中的细胞因子如IL-6 、IL-5 和TNF-α 、IFN-β 的水平明显高于轻、中度感染组，在感染后第5 天，给与人血白蛋白刺激，低剂量衣原体感染组小鼠呈现以Th2 细胞为主的免疫反应，其总IgE 、HSA 特异性IgE 和IgG1 、嗜酸粒细胞及杯状细胞计数明显升高，而高剂量感染组则不出现此反应。提示轻、中度衣原体感染可以增加气道对吸人抗原的敏感性而导致气道炎症并促进哮喘的发生。
2.3 其他 Markus 等研究发现不管是成人哮喘患者还是哮喘患儿，他们支气管肺泡灌洗液中微生物群与正常对照组有明显差异，从而认为支气管微生物生长紊乱可能是哮喘发生的原因。还有学者发现受肺炎支原体感染的哮喘小鼠气道上皮细胞中TOLL 样受体2 （Toll-like receptors 2 ，TLR2 ）水平下降，并伴有乳铁转运蛋白（一种抗微生物蛋白）表达增加等，提示感染后导致的局部免疫紊乱呵能参与哮喘发病。新近研究发现对肺炎链球菌感染小鼠灭活可以引起小鼠抗原特异性的Th2 细胞因子释放及抗原一抗体反应、外周和肺内嗜酸粒细胞聚集、杯状细胞增生和气道高反应性。
3 抗生素在哮喘治疗中的地位
如果细菌感染导致哮喘发生和恶化这一假说成立，那么针对病原使用抗生素应该能起到治疗作用。但到目前为止，不管是哮喘的全球防治创议（GINA ）还是我国的哮喘防治指南，都没有将抗生素治疗引入其中。抗生素与哮喘关系到底如何？若如Hans 等的研究结果所示：新生儿门咽部细菌的定植导致其哮喘的发生，那么在新生儿期给于针对性的抗生素治疗能否起到防治哮喘的作用? Hans 等没有相应的研究结果，但是有证据表明在出生后的第一年给于抗生素治疗并不能降低哮喘发生的风险，而且早在上世纪七、八十年代就有学者发现青霉素类药物在哮喘的治疗中并不能起到改善症状和肺功能、减少住院时间的作用。Black 等也认为虽然许多细菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌参与哮喘的发病，但是抗生素的应用并没有起到预期的作用。虽然有研究表明大环内酯类药物具有免疫及抗炎作用，在很多气道的炎症性疾病中发挥一定的作用，但并不推荐此类药物应用于哮喘病人，除非有不典型细菌感染的证据。甚至有学者认为抗生素的使用会增加哮喘发生的几率。最近，美国学者通过对1401 例在生后6 个月内使用过抗生素，在6 周岁时患有过敏及哮喘的儿童，调查了抗生素与哮喘之间的发生关系结果表明：在生后6 个月内使用抗生素增加了哮喘发病的危险性（让步比为1.52 ，95% 的置信区间是1.07 ～2.16 ），而3 岁以后诊断哮喘者其让步比为1.66 ，95% 的置信区间是0.99 ～2.79 ，在1 岁以内没有下呼吸道感染病史者其让步比为1.66 ，95% 的置信区间是1.12 ～3.46 。这种不良影响在没有哮喘家族史的患儿中更加明显，其让步比为1.89 ，95% 的置信区间是1.10 ～2.28 。
综上所述，口咽部及下呼吸道微生物的定植或感染都会导致哮喘的发病，其参与的机制主要是促进IgE 合成和组胺释放，导致机体的高敏状态，促进各种细胞因子释放，加重气道炎症及损伤，导致气道痉挛、水肿和渗出，局部微生物群的改变使得局部免疫功能紊乱，导致哮喘的发生。总之，细菌与病毒一样，可以引起哮喘的发生并导致病情的恶化，要积极防治哮喘患者的细菌感染，但是应用抗生素的指征一定要明确，否则可能会起到相反的作用。细菌感染与哮喘的关系需要进一步的研究。
