研究背景
2015 年中国细菌耐药监测报告表明，全国肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率为 7.6%，而上海、北京、河南的耐药率已超过 15%（图 1）。耐碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CR-Kp）引起的感染治疗失败率和死亡率较高 [1]。虽然多项研究发现联合治疗可以提高抗菌效果，减少耐药，但临床上尚未确定最佳的治疗方案 [2,3]。2016 年，发表在《临床微生物学与感染学》（Clinical Microbiology and Infection）上的一项研究发现 [4]，部分 CR-Kp 感染患者因多粘菌素的肾毒性改用双碳青霉烯联合疗法，即厄他培南（ertapenem ,ERT）联合美罗培南 (meropenem,MEM)，取得了较好的疗效和安全性。
图 1：全国不同地区肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药情况
图片来源：全国细菌耐药监测网
研究对象
研究纳入了 15 名因肾功能受损采用联合疗法（厄他培南：1 g q24 h, 输注 1 h +高剂量美罗培南：2 g q8 h, 输注 3 h）替代多粘菌素的感染者，包括 2 名 (13.3%) 脓毒症患者，5 名 (33.3%) 严重脓毒症患者以及 1 名 (6.7%）脓毒症休克患者，其中 1 例死亡。中位治疗时间为 15 (7–150) 天。患者平均年龄 60.9 ± 10.9 岁。
关键结局指标
药物相互作用：通过计算部分抑菌浓度 (fractional inhibitory concentration，FIC) 衡量两种抗菌药的联合药敏作用（协同、拮抗、无关和耐药四种情况）。FIC = MIC(A 组联合)/MIC(A 组单用)+MIC(B 组联合)/MIC(B 组单用)。其中 MIC 为最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration）。当 FIC 指数小于 0.5 时，两种药表现为完全协同作用；当 FIC 指数为 0．5～1 时，两种药表现为相加作用；当 FIC 指数大于 1 且小于 2 时，两种药表现为无关作用；当 FIC 指数大于 2 时，两种药表现为拮抗作用。
杀菌活性：通过时间-杀菌曲线衡量抗菌药物对检测菌的单一或联合杀菌活性。与初始菌落数相比，菌落数减少量 ≥ 3-log 10 CFU / mL 则表明具有杀菌活性。若 24 h 后与最有效的单药组相比，联合用药组菌落数数量减少超过后者 100 倍 CFU/mL 时，将双杀菌作用定义为协同。
主要结果：
联合治疗均表现出协同效应
总体而言，厄他培南与美罗培南联合治疗在 24 小时内表现出协同效应。浓度为 0.5×MIC MEM + 0.5×MIC ERT 时，出现协同作用的比例为 2/14（14.2%）； 0.5×MIC MEM + 1×MIC ERT 的比例为 11/14（78.5%）； 1×MIC MEM + 1×MIC ERT 组为 12/14（85.7%），2×MIC MEM + 1×MIC 组为 14/14（100%）。
1 × MIC MEM+1 × MIC ERT 组 和 2 × MIC MEM+1 × MIC ERT 组杀菌活性更高
杀菌结果表明，虽然实验初始阶段厄他培南与美罗培南单药治疗都能较好地杀菌，但与生长对照组相比，减少的菌落数量并无显著差异（P = 0.75），且在 24 小时内两组的菌落数量显著回升（图 2）。1 × MIC MEM+1 × MIC ERT 组 和 2 × MIC MEM+1 × MIC ERT 组 在 2, 4, 6 ,8 时出现抗菌作用的比例分别为 1/14, 5/14, 9/14 ，11/14 (7.1%, 35.7%, 64.2% ，78.5%) 和 0/14, 5/14, 8/14， 12/14 (0%, 35.7%,57.1% ，85.7%)，而在 24 h 时，前者的比例达到 12/14 (85.7%)，后者为 14/14 (100%)。与其他组相比，两组 log 10CFU/mL 下降更多（P<0.0001），表现出更高的杀菌活性（表 1）。
图 2：不同浓度下 ERT 和 MEM 单独或联合杀菌情况
ERT：厄他培南; MEM：美罗培南; GC：生长对照。
注：值用平均 log 10CFU / mL±标准误（95% 置信区间）表示。
杀菌活性定义为与各时间点初始菌落数相比，菌落数减少量 ≥ 3-log 10 CFU / mL ，用粗体加黑表示。
ERT，厄他培南; GC，生长对照; MEM，美罗培南
小结与展望
目前，临床上对于 CR-Kp 的最佳治疗方案尚无定论。大多数研究认为，在控制 CR-Kp 造成的感染上，复合疗法比单一疗法的治疗成功率高。例如，当多粘菌素与替加环素，碳青霉烯类或利福平联合使用时，杀菌活性明显增加，而单一疗法常因明显耐药产生使得治疗感染的成功率较低。但近期有报道发现，多粘菌素的耐药率不断增加，且它的肾毒性对重症感染患者造成伤害。基于此，本研究探讨了不含多粘菌素的双碳青霉烯联合疗法（厄他培南+美罗培南）疗效，发现其具有较好的体外协同作用和抗菌效果，尤其是大剂量使用时，具有很高的治疗率，因此可将其作为多粘菌素的替代疗法。这项研究可以帮助临床医生根据患者的病情选择更佳的治疗方案，提高不宜采用多粘菌素治疗的 CR-Kp 感染患者的治疗成功率。
点评专家
佘丹阳 解放军总医院呼吸科副主任、主任医师
医学博士，中华医学会内科学分会委员、中华医学会内科学分会感染性疾病工作委员会副主委、中华医学会呼吸病分会感染学组成员、中华医药教育协会感染专业委员会理事、中国医促会临床微生物和感染分会常委、中国临床药理学会化疗药理学会委员、中国药学会药物抗感染药物临床评价学组常委、北京医学会呼吸病分会青委会副主任委员。北京市住院医师规范化培训委员会内科专家委员会委员 、北京药理学会抗感染药理专业委员会秘书长。
《中华医学杂志》和《中华结核和呼吸杂志》通讯编委、《中华老年多器官疾病杂志》编委；《抗菌药物临床应用指导原则》（第 1 版）、《中国成人 CAP 诊断和治疗指南》、《中国成人 HAP/VAP 诊断和治疗指南》等多种指南核心编写成员；曾获国家科技进步二等奖、北京市科技进步二等奖、国家发明专利等成果。
主任点评：
碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae，CRE）感染是当前医院感染治疗中面临的最为棘手的难题之一，一方面，可供选择的敏感药物极少，另一方面，少数敏感药物（如多粘菌素、替加环素等）单药治疗的临床疗效并不能令人满意。现有大多数相关临床研究的结果表明，对于 CRE 导致的血流感染或肺炎等重症感染，即使采用多粘菌素或替加环素等敏感药物单药治疗，往往仍然有很高的病死率。因此，对于 CRE 导致的重症感染，即使有个别体外敏感药物可选，联合用药仍然是必要的。
按照传统的联合用药原则，针对耐药菌感染的联合治疗方案通常至少需要包含一种耐药菌体外敏感的药物，所以，在 CRE 感染的治疗中，目前普遍采用的主要是各种包含多粘菌素或替加环素的联合方案。但是，最近的一些研究显示，厄他培南与美罗培南或多尼培南在体外对 CRE 有协同杀菌作用，在一些小样本的观察性临床研究中，这种双碳青霉烯联合方案也在部分重症 CRE 感染患者的治疗中获得了成功，这为重症 CRE 感染的联合治疗提供了新的思路，可以试用于对多粘菌素和替加环素耐药的 CRE 菌株导致的感染，也可以作为对多粘菌素和替加环素不能耐受时的替代治疗方案。
目前对于厄他培南与美罗培南或多尼培南对 CRE 产生协同杀菌效应的准确机制尚不完全清楚，推测可能与厄他培南和碳青霉烯酶具有更高亲和力有关。当厄他培南与美罗培南或多尼培南联合使用时，厄他培南优先与碳青霉烯酶结合，扮演了酶抑制剂的角色，使得美罗培南或多尼培南得以更好地发挥其杀菌效应。
需要指出的是，目前有关双碳青霉烯抗生素联合治疗 CRE 感染的研究总体上还比较粗浅，其临床疗效和安全性还有待于高等级循证医学证据的进一步证实，协同杀菌效应是否会受到碳青霉烯酶亚型的影响、如何通过剂量和给药方案优化获得最佳协同杀菌效应等问题也需要通过体内外的深入研究来逐一解决。
参考文献
1.Munoz-Price L S, Poirel L, Bonomo R A, et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases[J]. The Lancet infectious diseases, 2013, 13(9): 785-796.
2.Qureshi Z A, Paterson D L, Potoski B A, et al. Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae: superiority of combination antimicrobial regimens[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2012, 56(4): 2108-2113.
3.Sbrana F, Malacarne P, Viaggi B, et al. Carbapenem-Sparing Antibiotic Regimens for Infections Caused by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase–Producing K. pneumoniae in Intensive Care Unit[J]. Clinical infectious diseases, 2012, 56(5): 697-700.
4.Oliva A, Gizzi F, Mascellino M T, et al. Bactericidal and synergistic activity of double-carbapenem regimen for infections caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae[J]. Clinical Microbiology and Infection, 2016, 22(2): 147-153.
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