肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，Kp）是一种革兰氏阴性菌。它可导致呼吸机相关肺炎、尿路感染、菌血症等严重的院内感染 [1]。1996 年，美国北卡罗纳州出现的产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CR-Kp）致死率达到 30%～60%，使得对它的治疗变得棘手。不同碳青霉烯类药物针对产维罗纳整合子编码的金属β-内酰胺酶（VIM）型 CR-Kp 分离株的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）有较大的差异，因此优化给药方案十分必要。研究发现，联合用药，延长输注时间以及提高剂量等可明显改善药物疗效 [2]。2016 年 4 月，《药物科学杂志》 (Journal of Pharmaceutical Science) 的一项研究 [3] 集中探讨了美罗培南不同输注方案对不同 MIC CR-Kp 的杀菌作用和对不同人群药代动力学-药效动力学指标的影响。
研究对象与方法
研究采用了四株肺炎克雷伯菌临床分离株。一株为美罗培南敏感株 TZAN59（MIC 为 0.031 mg / L），其他三株分别为产 VIM-1 型美罗培南耐药株 6/100, SEC2 和 SEC4（MIC 分别为 8，16，128 mg/L）。构建体外 PK/PD 模型并对每株菌株实施不同的输注方案（1 g，q8 h，0.5 h 短时输注和 3 h 延长输注），建立各治疗方案下的时间杀菌曲线，具体过程如图 1 所示。此外，研究还对 ICU、外科手术及内科患者的药效达标率进行分析。
图 1 体外药代动力学-药效动力学模型
该模型模拟了美罗培南不同输注方案对肺炎克雷伯菌分离株的药代动力情况。 它包括（a）内含 700 mL 培养基的玻璃容器（外室）（b）10 mL 体积半渗透管，允许分子量<1000kDa 的分子自由扩散至细菌接种处（内室）（c）蠕动泵，可将基质引入容器中或根据所测药物的清除率对其进行移除。
两种输注方案对 MIC 为 0.031 mg / L 的敏感分离株和 MIC 为 8 mg / L 的耐药株有效
短时输注的最大血药浓度（ maximum concentration ，Cmax）为 65（37.5-97.5）mg / L，延长输注的 Cmax为 20（5.5-37.5）mg / L，半衰期均小于 2 小时（图 2）。 由图 3 可知，美罗培南两种输注方案对敏感株（MIC 为 0.031 mg / L）以及耐药株（MIC 为 8 mg/L）的杀灭效果较好，但对其余两种耐药分离株（MIC 分别为 16 和 128 mg / L）效果不佳。 后两种菌株虽然初始阶段菌落数明显减少，但在 24 h 内回升至初始水平。
图 2 两种输注方案（1 g，q8 h，0.5 h 短时输注和 3 h 延长输注）的时间-浓度模拟曲线
短时输注的采样时间点为每次短时输注后的 0，0.5，1.5，4 和 8 小时，延长输注采样点为其开始后 0,1,3,4 和 8 小时。
误差棒为研究肺炎克雷伯菌分离株实验结果的标准误；垂直虚线表示输注开始的时间，顶端的水平线则表示输注持续时间
图 3 美罗培南不同输注方案对四株菌株的体外杀菌曲线
延长输注组药效达标比例高于短时输注组，内科患者达标比例最高
ICU 患者美罗培南清除率和分布容积的中位数分别为 16.63（6.9-36.92）L / h 和 11.56（8.35-18.4）L/h；手术患者的相应值分别为 15.10（6.72-38.67）L / h 和 11.11（6.97-19.63）L/h；内科患者组为 13.78（7.3-56）L / h 和 10.8（7.74-16.13）L/h。图 4 显示了各组患者药效达标（>40% T>MIC）的比例。短时输注组中，三组患者 MIC ≤ 2，4，5，16 mg/L 的药效达标比例分别为 >90%，61%，23%，1%（ICU 患者）；>90%，71%，32%，1%（手术患者）；>90%，83%，33%，0%（内科患者）。而对于延长输注组，三组患者 MIC ≤４菌株的药效达标比例均>98%，MIC 8, 16 mg/L 的达标比例分别为 55%， 2%（ICU 患者）； 66% ，3%（手术患者）； 79% ，5%（内科患者）。
图 4 350 例 ICU、手术、内科患者两种输注方案下的药效达标情况比较
小结
碳青霉烯曾是治疗院内产广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌分离株感染的常见药物之一，但研究发现近年来其耐药率不断上升。而其他药物，如粘菌素，磷霉素，替加环素等往往在药物安全性和疗效方面存在争议。寻求疗效更佳的药物和治疗方案迫在眉睫。
研究发现，与短时输注相比，延长输注可增强美罗培南对肺炎克雷伯菌（MIC ≤ 8 mg/L）杀菌作用，这为临床治疗 CR-Kp 感染提供了有力依据。但我们也应当注意到，对于耐药程度更高的菌株（MIC ≥ 16 mg/L），它的治疗效果并不太好。在未来的临床实践中，或许应调整给药方案，如进一步增加给药时间或连续输注，以达到更优的治疗效果。这场与 CR-Kp 的抗争虽然十分艰难，但我们相信随着更优疗法的出现，人类终将取得胜利。
参考文献
1. Tzouvelekis L S, Markogiannakis A, Psichogiou M, et al. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions[J]. Clinical microbiology reviews, 2012, 25(4): 682-707.
2. Li C, Kuti J L, Nightingale C H, et al. Population pharmacokinetic analysis and dosing regimen optimization of meropenem in adult patients[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2006, 46(10): 1171-1178.
3. Vourli S, Tsala M, Kotsakis S, et al. Comparison of short versus prolonged infusion of standard dose of meropenem against carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae isolates in different patient groups: a pharmacokinetic–pharmacodynamic approach[J]. Journal of pharmaceutical sciences, 2016, 105(4): 1513-1518.
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