基于体外 PK/PD 模型研究美罗培南联合黏菌素对 CRAB 的杀菌作用

2017-11-21 10:05 来源:丁香园 作者:卓雅玛丽
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背景介绍

鲍曼不动杆菌是一种能引起多种院内感染的革兰氏阴性杆菌,该病原体几乎对所有种类的抗生素耐药,包括曾被认为是治疗金标准的碳青霉烯类抗生素。

美罗培南是一种安全的、耐受性良好的碳青霉烯类抗生素,然而耐碳青霉烯类药物的鲍曼不动杆菌(CRAB)的快速流行严重降低了这一类抗生素的疗效。大部分 CRAB 菌株对美罗培南都有较高的 MIC 值(128 mg/L),美国临床实验室标准化协会(CLSI)和欧洲抗菌剂敏感测试委员会(EUCAST)认为美罗培南对鲍曼不动杆菌的耐药折点为 MIC ≥ 4 mg/L,也有研究表明 MIC = 16 mg/L 时,美罗培南 2 g q8 h 静脉输注 3 h 能够达到药动-药效目标值,而当 CRAB 的 MIC>16 mg/L 时,美罗培南的治疗作用非常有限。

黏菌素曾被认为是治疗 CRAB 感染的选择之一,但是肾毒性和异质耐药性限制了它的临床应用,PK/PD 研究表明黏菌素的联合疗法可能是治疗 CRAB 及防止耐药的最好策略。

来自复旦大学华山医院的张菁教授的课题组研究了不同抗生素方案对于 CRAB 的杀菌作用,并于 2016 年讲结果发表在 International journal of antimicrobial agents 杂志上。

研究方法

研究纳入了 12 名确诊感染了 CRAB 的中国患者,并从中分离得到 12 株不同表型的 CRAB 菌株,根据 CLSI 标准采用肉汤微量滴定法检测美罗培南和黏菌素的最小抑菌浓度(MIC),并联合药敏指数(FICI)评价美罗培南和黏菌素的协同效应,同时根据动态的体外药效-药动(PK/PD)模型,研究不同治疗方案的杀菌作用。

研究结果

1.     棋盘法测试证明美罗培南和黏菌素联合对治疗 CRAB 有协同作用

ATCC19606 是美罗培南和黏菌素敏感株,除此之外分离出来的临床菌株都对美罗培南耐药,MIC 为 64 或 128 mg/L,对黏菌素的 MIC 则为 0.5 或 1 mg/L,棋盘法测试显示不同表型的 12 个菌株对美罗培南和黏菌素联合应用的联合药敏指数(FICI)均 ≤ 0.5,这表明美罗培南和黏菌素有协同作用,见下表。

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2.     测试多种给药方案的抗菌效果,证明联合疗法抗菌作用更显著

菌株 ATCC19606 接受了三种给药方案:(a)美罗培南单药治疗(0.5 g,0.5 小时输注)、(b)粘菌素单药治疗(维持在 0.25 mg / L)和(c)联合治疗(美罗培南 0.5 g,0.5 h 输注+黏菌素 0.25 mg / L), 抗菌反应如图 A,表明美罗培南和黏菌素联合治疗抗菌作用更强。临床菌株 090342 对不同给药方案的抗菌反应如下:美罗培南单药疗法对该菌株无抗菌作用(图 B); 黏菌素单药疗法有一定有限的抗菌作用(图 C),黏菌素浓度维持在 0.15 mg/L、0.5 mg/L、1 mg/L 时,菌株浓度表现出剂量依赖性的降低,但随时间延长,菌株浓度再次呈现增长的趋势; 而对于两药联合法(图 D),1 g 美罗培南输注 3 h 分别联合 0.15 mg/L、0.5 mg/L、1 mg/L 的黏菌素,抑菌曲线较前明显下移,AUBC0-24 h 分别降低 40.9%、52.5%、65.9%,这表明两药联合治疗比单药治疗更加有效。

该研究又分别测试了美罗培南 1 g 输注 3 h+1 mg/L 黏菌素、美罗培南 2 g 输注 3 h+1 mg/L 黏菌素、美罗培南 1 g 输注 3 h、美罗培南 2 g 输注 3 h、1 mg/L 黏菌素五种给药方案对菌株 AB1845(图 E)和 AB2092(图 F)的抗菌作用,结果显示美罗培南 2 g 输注 3 h+1 mg/L 黏菌素表现出最显著的抗菌作用。

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小结与展望

该研究证明美罗培南和粘菌素联合治疗对 CRAB 具有广泛的协同效应,这意味着对于美罗培南耐药的鲍曼不动杆菌,即使美罗培南的 MIC 高达 128 mg / L,联合黏菌素仍然可以达到令人满意的治疗效果。但该研究仍有一定的局限性,该研究只证明了单剂量联合疗法对敏感及耐药菌株均有显著的杀菌作用,多剂量疗法仍需进一步研究,同时,在单剂量疗法的试验中很难评估黏菌素的耐药性,因此还需纳入更多严格设计的研究,来评估美罗培南和黏菌素联合治疗的疗效以及黏菌素是否会出现耐药,以期为 CRAB 的临床治疗提供更充足的理论依据。

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编辑: 李海丽

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