一文读懂副流感病毒

2017-11-30 02:50 来源:丁香园 作者:沃熙
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副流感病毒是一种常见的易被忽略的呼吸道感染病原体,主要引起婴幼儿、儿童及免疫抑制人群严重的呼吸道感染。

在成人患者中,副流感病毒感染也可以导致一系列呼吸道疾病,包括上呼吸道感染、慢性疾病的急性加重、肺炎等,临床表现多样,病原学表现与其他常见呼吸道感染表现相似。此外,缺乏血清学的保护,也促使了副流感病毒的反复感染。

副流感病毒的生物学特性

副流感病毒(PIV)是一类具有多形性、有包膜的单股负链 RNA 病毒,属副黏病毒,分为 4 种亚型,PIV-1 和 PIV-3 属于呼吸道病毒属,而 PIV-2 和 PIV-4 属于腮腺炎病毒属。病毒直径 125-250 nm,包膜由脂质和糖蛋白组成。糖蛋白有两种:一种为血球凝集素-神经氨酶蛋白(NH),具有红细胞凝集活性和神经氨酶活性;另一种为融合蛋白(F 蛋白),具有促进细胞融合的作用和溶血特性。

发病机制

PIV 所致疾病的发病机制是由病毒复制和宿主免疫应答所介导。高水平的病毒复制可能会引起呼吸道上皮细胞的改变,在 PIV 感染患者中发现了呼吸道上皮细胞周转和黏液细胞增生与粘液分泌增加有关。像其他呼吸道病毒感染一样,宿主免疫反应——天然免疫、抗体反应、T 细胞反应也与其有关。

PIV 最初感染鼻腔假层状粘液气道上皮,而后通过口咽,进入气道。疾病的严重程度也与 PIV 的感染部位有关,轻度感染一般局限于上呼吸道,严重感染 PIV 一般入侵下呼吸道,导致较为强烈的免疫应答。而病毒血症仅仅在免疫功能不全患者中发生。

流行病学

随着时间的推移,四种亚型的发生率都有所不同,但三项回顾性研究都表明 PIV-3 感染是临床最易导致感染的亚型。四种亚型表现出明显的季节性,PIV-1 感染两年一次流行,奇数年的 9-12 月显著增加;而 PIV-3 的爆发出现在每年的 4-6 月。当 PIV-1 未流行的年份,PIV-3 表现活跃,除了春季流行外,在 10-12 月也有发生;与 PIV-3 相似的是,PIV-2 每年发生,但规模较小;PIV-4 较少被分离和检测,故很难得出流行病学数据。

免疫功能不全人群

PIV 感染对造血干细胞移植 (HSCT) 、血液恶性肿瘤 (HM) 、实体器官移植和 HIV 患者造成了巨大的感染负担,也是 HSCT 和 HM 患者最常见的死亡原因之一。多项研究表明成人及儿童 HM 和 HSCT 患者中 PIV 的感染发生率为 4%(0.2%~30%),移植术后 100 天的 PIV 感染率估计为 3-7%。

成人住院患者

在具有免疫功能的住院患者中,PIV 感染的大部分文献都来自于病例研究或小样本研究。研究显示,PIV 导致 2%~15% 成人急性呼吸系统疾病的入院,与呼吸道合胞病毒和流感病毒一样,是成人住院患者急性呼吸道疾病中一种主要病原体。PIV导致的入院也与「低收入」亚组分析有关,但很少有研究明确表明在住院的成人中 PIV 的症状、危险因素和结果。

临床表现

成人 PIV 呼吸系统感染的临床表现与其他病原难以区分。在住院成年人中,PIV 最常见的临床表现是类似感冒的症状,包括咳嗽、流鼻涕和喉咙痛,肺炎被认为是成年人 PIV 感染的一种常见的表现形式。

无症状感染

除了各种中到重度的临床表现外,在免疫功能正常或免疫功能低下的患者中仍有轻度或无症状的 PIV 感染。故有研究显示 PIV 无症状脱落率高达 75%。在一项为期 8 个月的研究中也发现健康年轻成人中有 PIV-1 和 PIV-3 的无症状携带。

肺炎

肺炎是导致美国成年人住院的主要原因,包括 PIV 在内的病毒越来越被认为是造成这些肺炎的主要原因。在所有住院的 PIV 患者中,在 15 岁以上的患者中,肺炎的表现最常见 (10.5%)。伴有 PIV 相关性肺炎的患者通常伴有更多的喘息和干啰音以及较低的白细胞计数,影像学通常表现为双侧受累。同样地,PIV 肺炎患者与其他病原菌感染相比,尽管吸氧、插管、收入 ICU 比较相似,但住院时间较短。然而,其他研究表明 PIV 肺炎与细菌性肺炎或混合型肺炎的临床结局并没有显著不同。尽管 PIV 是导致肺炎的原因,但 PIV 肺炎通常没有作为出院诊断,这表明 PIV 作为病原菌可能可以被忽略。随着分子诊断学的广泛应用,可能会更清楚地了解 PIV 肺炎的结局。

年龄

老龄与较高的 PIV 感染所致住院相关,特别是在院内的老年人。在瑞典的一项研究中,社区获得性肺炎入院的 PIV 感染有 11%。老年患者合并有 PIV 感染的细菌性肺炎死亡率更高。另有研究表明 65 岁以上急性呼吸道感染的住院患者中 PIV 是常见的病毒病原体。75 岁以上养老院住院患者 PIV 的死亡率最高。

治疗

目前 FDA 没有批准成人或儿童 PIV 感染的治疗药物。随着多重聚合酶链反应技术的广泛应用,对患有呼吸道感染的患者进行检测,有助于理解在成人住院病人中 PIV 的负担,促进抗病毒治疗的发展。

利巴韦林

研究表明,利巴韦林通过耗竭细胞内磷酸次黄苷脱氢池,抑制单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶,对副黏病毒复制进行抑制。故利巴韦林常联合免疫球蛋白,用于一些免疫功能不全的 PIV 感染患者中。具体给药方式包括口服、雾化和静脉输注。尽管尚无前瞻性或随机对照研究确认其疗效。两项大型研究显示,利巴韦林组对比未进行治疗组,不能显著改善 PIV 相关肺炎的病毒扩散和死亡率。

DAS181

DAS181 是一种新型的吸入式宿主-活性抗病毒药物,是一种唾液酸酶融合蛋白。DAS181 选择性地裂解宿主细胞唾液酸受体,该受体是流感病毒和 PIV 与宿主细胞结合的必要条件。临床前研究表明,DAS181 在小鼠模型中有效。随后,研究者展开了流感患者的随机对照研究,并适当用于免疫抑制的 PIV 患者上。在 PIV 感染患者中,DAS181 可以改善肺功能,减少大部分患者的病毒载量。在一项评价 DAS181 治疗免疫抑制患者 PIV 感染的最大研究中,13/16 患者临床有效,3 名无应答者合并其他感染,并死于感染后 30 天内。最新有一项随机安慰剂对照研究探讨 DAS181 在免疫抑制 PIV 感染中的疗效但结果尚未公布。

其他治疗方法

静脉注射免疫球蛋白已被证实在动物模型中有效,但缺乏证据支持它在人类中使用。两种 PIV HN 抑制剂 (BCX 2798 和 BCX 2855) 在小鼠模型中已被研究,但尚未进入临床研究。一种曾被用于治疗昏睡症的杀锥虫药物近期被证明是一种 HN 抑制剂,与抗流感药物扎那米韦有协同作用,但尚未开展临床试验。

疫苗

考虑到 PIV 感染的严重负担和缺乏许可的 PIV 疫苗,疫苗的开发对于降低成人和儿童 PIV 死亡率有着重要意义。

有几种减毒活疫苗对 PIV 有效。HPIV3cp45 是由 PIV-3 发展而来的,在 6-18 个月的儿童中有良好的耐受性、安全性和免疫原性,但 6 个月以下的儿童需进一步试验。利用与人类 PIV-3 密切相关的牛亚科 PIV-3(BPIV-3) 疫苗已经被证实具有免疫原性和安全性,但由于两者的抗原差异性,对于 PIV-3 的滴度可能不足。目前的工作主要集中在对 BPIV-3 进行重组,表达 PIV-3 的抗原。虽然疫苗主要用于儿童,但对于成人感染仍有积极作用。尽管前期研究显示了不错的结果,但目前仍无治疗预防 PIV 疫苗上市,也需要后续的研究工作进一步开发,证实其有效性。

结论

PIV 是成年人住院治疗的重要因素,但此前未被医生所认知。大多数成人感染的结果是轻度和自限性的上呼吸道感染,但更严重的感染包括下呼吸道感染,如肺炎和潜在的肺部疾病的恶化。随着分子诊断学的广泛应用,PIV 的认知也在不断增长。新型的 PIV 活性抗病毒药和疫苗正在临床开发中。考虑到研究数据的缺乏,需要对住院成人患者的表现、发病率和临床影响进行研究,以便为新型 PIV 抗病毒药物的研发和上市提供正确的节点。

编辑: 周密

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