背景介绍
作为一种广谱碳青霉烯类抗生素，美罗培南对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌都有较高的抗菌活性，常用于严重感染的经验性治疗。体外及动物体内试验证明，当血浆游离药物浓度（ƒ u）高于细菌最小抑菌浓度（MIC）的时间大于两次给药间隔周期（T）的40%时（被称为40% ƒuT>MIC ），抗菌活性最佳。但是，有些临床资料表明危重患者抗感染治疗时对于ƒuT>MIC这一比例要求更高，甚至需要达到100％。
对于出现感染性休克并接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）的危重症患者，美罗培南的给药方案很复杂，一般推荐应用500 mg~1000 mg（q8h~q12h）的维持剂量。这项来自西班牙和爱尔兰的多中心研究旨在描述美罗培南在危重症患者群体中的药代动力学（PK），并评估不同给药方案的疗效，从而为临床用药提供参考依据，该研究结果于2015年9月发表在《Antimicrob Agents Chemother》
研究方法
该研究纳入多个医院重症监护室（ICU）的30名接受美罗培南治疗的患者，所有患者均出现感染性休克，并接受CRRT治疗。在对于30min输注的患者，留取给药后10min、输注结束后即刻、15min、60min、3-6h及下一次给药前的血样，对于延长输注的患者，留取给药后10min及输注结束后即刻、60min、120min和下一次给药前的血样，用其中24名患者的数据开发群体PK模型，随后使用NONMEM软件（v.7.3）验证来自剩余6名患者的数据。
PK模型显示美罗培南的清除率主要与患者每日的残余尿量相关
最终模型为总体清除率（CL）=3.68+0.22•（残余24h尿量/100）和表观分布容积（V）=33.00•（体重/73）2.07。 CL是总体清除率（升/小时），残余尿量是残余尿液的体积（毫升/24 h），V是表观分布容积（升）。这说明美罗培南的药物清除率与患者每日残余尿量有关，而CRRT强度、血液滤过时间、血流速度、滤过膜的类型、血清白蛋白浓度并不影响美罗培南的药物清除率；美罗培南的表观分布容积仅与体重有关，与疾病严重程度、年龄、血清白蛋白浓度无关。
在危重症患者群体为达到特定药效学靶标，危重症患者需根据残余尿量调整美罗培南剂量
研究采用Monte Carlo模拟给予不同的美罗培南输注方案，根据残余尿量及药效学靶目标分层，计算对于特定MIC，危重症患者群体达到药效学靶标的概率（PTA）。
表1 根据残余尿量及药效学靶标分层，计算美罗培南不同给药方案对不同细菌的药效学达标率
如表1所示，当靶值设定为40% ƒuT>MIC ，无论残余尿量多少，美罗培南剂量500 mg q8h 静脉输注30min均可达标。当靶值提高到100%ƒuT＞MIC，那么对无尿及少尿患者的敏感细菌治疗（MIC＜2 mg/L）需要500 mg q8h静脉输注30min，而有尿患者需要同样剂量输注3 h以上。
如果用美罗培南治疗MIC接近耐药折点（2~4 mg/L）的细菌时，少尿及无尿患者需要500 mg q6 h静脉输注30min，而有尿患者需要同等剂量输注3h。根据这些模拟数据可知，为了实现更积极的目标值，如美罗培南的谷浓度（Cmin）/MIC=5，那么无论尿量多少，都需要美罗培南1,000 mg q8h输注3h（表2）
表2 基于本研究结果的美罗培南维持剂量建议总结
小结与展望
该研究表明，美罗培南的药物清除率与患者每日残余尿量相关。由此可见，残余尿量可能是临床应用中可以帮助计算美罗培南用量和输注时间的简易指标。但该研究仍有一定的局限性，研究者并未测量尿液及超滤液中的美罗培南浓度，所以无法计算在CRRT过程中滤过膜的筛漏系数是否为1，进而无法量化真正总体清除率；另外，该研究只纳入了合并感染性休克和肾功能不全接受CRRT的患者，对于其他患者群体是否能得到相同结论，尚需要进一步研究。
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