自 1957 年由法国 Jean Sterne 教授首次临床应用至今，二甲双胍走过了整整 60 年
时至今日，对于二甲双胍的临床疗效、安全性以及作用机制的研究仍在进行，其应用价值不断被发掘。一起来看看刚刚过去的 2017 年二甲双胍都有哪些新的研究热点与发现（每项研究内容均可滑动查看）。
调节肠道菌群
1. Nature Medicine 的这篇报道探讨了二甲双胍的降糖机制是否与肠道菌群相关。
研究发现，对于初始治疗的 2 型糖尿病患者，使用二甲双胍治疗 4 个月可以对肠道菌群的组成类别产生重要影响，而被影响菌群中某些基因的表达也发生了改变，主要是涉及金属蛋白/金属转运蛋白相关的基因。
进一步的实验，研究者将二甲双胍治疗前后患者的粪便经一定处理后导入到无菌小鼠模型的肠道，发现这种粪便中的菌群可以显著改善小鼠的糖耐量水平。
该研究在一定程度上明确了二甲双胍可以通过调控肠道菌群达到降糖的效果。
2. Cell Metabolism 杂志的刊文在动物实验上探讨了二甲双胍作用于肠道菌群的降糖机制。
小肠上部的葡萄糖传感性会刺激依赖钠-葡萄糖转运体 1(SGLT1) 的降糖途径，经高脂喂养后的大鼠小肠上部的葡萄糖传感性下降，SGLT1 表达亦随之降低，而经二甲双胍治疗后可有效恢复这一降糖通路的活性，并同时提高了小肠上部菌群中乳酸菌属的丰度。
此外，通过将二甲双胍治疗组大鼠小肠上部的菌群移植到未治疗高脂喂养组小肠后也可得到类似的降糖结果。
因此，作者认为二甲双胍可以通过调节小肠上部菌群以干预血糖-SGLT1-传感糖调节途径达到降糖的作用。
3. 另外一项发表在 Diabetes Care 杂志的人体学实验中，研究者发现糖尿病患者在二甲双胍治疗后肠道菌群的组成类别发现了显著改变。
其中 A. muciniphila 类及一些产短链脂肪酸菌群的比例上调，这些改变均可能与二甲双胍的降糖及抗炎机制密切相关。
而关于肠道菌群如何参与糖脂代谢调节的明确机制仍需进一步在分子生物学方面的基础研究探索。
心血管保护作用
1. 心血管领域顶级杂志 Circulation 刊文研究二甲双胍对心血管方面的保护价值。
研究者在 DPP 糖尿病预防项目及 DPPOS 糖尿病预防及结局项目中，纳入了 3234 名糖尿病前期患者，随访期限 3.2 年，结果显示，二甲双胍在男性糖尿病前期/早期糖尿病人群中可预防冠状动脉粥样硬化的发生，其效应不受人口统计学、人体测量学、代谢相关因素、他汀类药物治疗等影响，但在女性患者中则无此益处。
研究结果提示，二甲双胍的心血管保护作用具有性别差异，可能与某些基因表达或激素水平影响二甲双胍相关途径有关。
2. Diabetes Care 上的这篇研究发现，使用二甲双胍的患者相对于未使用者可以从 DPP-4 抑制剂应用中在心血管方面获益。
之前的研究认为 DPP-4 抑制剂对 2 型糖尿病患者具有心血管保护价值，但最新 3 项心血管方面大型临床试验结果显示，相对于安慰剂，DPP-4 抑制剂并无显著的心血管保护作用。这篇研究是在事后亚组分析的结果的意外发现。
观点认为，二甲双胍可能是 DPP-4 抑制剂心血管保护作用的调节剂，在机制方面则仍需更多的基础研究结果支持。
3. 心血管疾病是 1 型糖尿病患者死亡的首要原因，即使血糖控制再好，相对于正常人依然有 3 倍心血管疾病引发死亡的风险。
JCEM 杂志刊文，探究二甲双胍使用是否有益于 1 型糖尿病儿童患者的血管内皮功能。
这项维持 12 个月、随机双盲安慰剂对照前瞻性临床的研究结果显示， 二甲双胍除了可以显著降低 1 型糖尿病儿童患者的 HbA1c 水平并减少胰岛素的用量外，还可以有效改善患者血管平滑肌功能。
因此，鉴于其良好的安全性和心血管获益，二甲双胍在 1 型糖尿病患者中或可有更大的应用前景。
4. 类似的，发表在 The Lancet. Diabetes & Endocrinology 上的一项随机双盲安慰剂对照临床研究中，也显示了二甲双胍对于 1 型糖尿病患者的心血管保护获益。
该研究为全世界 5 个国家，23 个糖尿病医疗中心共同参与，纳入人群为 40 岁以上、至少 5 年病程的 493 名成年 1 型糖尿病患者，随访时间为 3 年。
研究结果虽然并不支持二甲双胍的使用会改善长病程 1 型糖尿病患者的血糖控制指标，但对患者心血管风险管理治疗方面则具有更多的保护意义。
治疗脆性 X 综合征
脆性 X 综合征 (FXS) 是自闭症谱系障碍的主要病因，基因 FMR1 的拷贝数增加导致下游的 ERK 和 mTOR 高度活化是其发病机制，患者主要的临床表现为自闭症，语言及社交能力低下，多动易怒，社会反应能力差等。
发表在 Nature Medicine 上的这篇动物实验研究，发现二甲双胍可以恢复 FXS 小鼠模型的主要异常表型，机制上则可以选择性地抑制 ERK 信号通路，调节 eIF4E 磷酸化及 MMP-9 表达，这提示二甲双胍有望被纳入 FXS 的治疗策略。
发表在 Clinical Genetics 杂志的是一项人体学研究，研究者在 7 名 FXS 患者中使用了二甲双胍治疗，结果发现患者在易怒性、社会反应性、好动性、社交回避、语言及对话能力等方面均有所改善。
但该研究的证据等级太低，仍需要进行更多、更大型而严格的随机对照临床试验来确认二甲双胍在 FXS 的治疗价值。
儿童肥胖
发表在 Pediatrics 杂志上的这项前瞻性随机对照双盲多中心临床试验，探究二甲双胍是否有助于降低肥胖儿童 BMI、心血管风险和炎症生物标志物水平（如胰岛素、白介素γ、脂联素、瘦素、纤溶酶原激活物抑制剂等）。
共 140 名儿童纳入研究，按照性别、年龄等进行分层，结果显示，二甲双胍可以显著降低青春期前肥胖儿童的 BMI，改善炎症状态及肥胖相关的心血管功能指标，但在青春期儿童中则未观测到显著益处。
抗肿瘤
二甲双胍抗肿瘤方面的证据越来越多。
1. Journal of Clinical Oncology 上发表的这项 3 期随机临床试验研究发现，二甲双胍可以显著改善 HER-2 阳性/受体阳性的原发性乳腺癌糖尿病患者的临床结局，同时胰岛素治疗则与不良结局密切相关。
这项人体学研究结果明确了二甲双胍在乳腺癌方面的治疗价值。
2. 发表在 International Journal of Cancer 杂志的一项在美国军事健康系统中的队列研究，针对二甲双胍与非小细胞肺癌的生存率作了分析。
研究共纳入 636 名患者，随访中位时间为 14.6 个月。结果显示，在诊断肺癌前及诊断早期使用二甲双胍的患者其死亡率显著降低，并且二甲双胍的使用期限长短与患者生存率呈正相关。
3. 发表在 Gynecology in Oncology 杂志的这篇系统性综述和 meta 分析研究了二甲双胍对子宫内膜癌发生与进展的影响。
分析结果显示，二甲双胍的辅助治疗有助于不典型子宫内膜增生的组织转向正常化，降低与肿瘤进展相关的细胞增殖生物标志物水平，并提高子宫内膜癌患者的整体生存率。但前瞻性随机对照临床试验的证据是缺乏的。
4. 另外一项发表在 WJJ 杂志上的研究发现，二甲双胍对结直肠癌患者的死亡率具有性别差异。
该研究共纳入 413 名患者，随访了 50 个月。结果显示，二甲双胍的使用与总体生存获益相关，HR 值为 0.985(95%CI: 0.974-0.997)，但对比男性，女性患者具有更低的结直肠癌特异的死亡率，HR 值为 0.369( 95%CI: 0.155-0.881)。
延长寿命
发表在 Ageing Research Reviews 杂志上的这篇系统性综述和 meta 分析探究了二甲双胍的使用是否与寿命长短相关。
经过 53 项符合纳入标准研究的分析结果显示，使用二甲双胍的糖尿病患者的全因死亡率显著低于非糖尿病患者，危险比（HR 值）0.93(95%CI: 0.88-0.99)；也低于使用非二甲双胍治疗的糖尿病患者，HR 值 0.72(95%CI: 0.65-0.80)，其中对比胰岛素 HR 值 0.68(95%CI: 0.63-0.75)，对比磺脲类 HR 值 0.80(95%CI: 0.66-0.97)。
此外，使用二甲双胍的糖尿病患者比非糖尿病患者具有更低的肿瘤发病风险，HR 值 0.94(95%CI: 0.92-0.97)，比使用非二甲双胍治疗的糖尿病患者具有更低的心血管疾病发病风险，HR 值 0.76(95%CI: 0.66-0.87)。
这些分析结果支持二甲双胍在延长健康寿命、降低重大疾病风险方面的重要保护作用。
抗感染作用
Diabetes/Metabolism Research and Reviews 杂志的这篇文章系统总结了近年来二甲双胍作为「抗生素」使用的临床和基础实验证据。
例如，4 项临床研究（1 项前瞻性研究，3 项回顾性研究）发现，二甲双胍的使用可使得肺结核患者的临床预后显著改善。
动物实验结果显示，二甲双胍可以提高枯氏锥体虫病感染小鼠的存活率。
体外细胞实验研究的一些结果表明，二甲双胍可以有效抑制金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、乙型肝炎病毒、旋毛形线虫等的活性。
而且，越来越多的文献已经报道了二甲双胍在脓毒血症方面的特殊价值。作者认为，二甲双胍在将来有望成为多种感染性疾病的辅助治疗新策略。
腹主动脉瘤
近年来的一些研究意外发现，二甲双胍可以防止腹主动脉瘤的进展、减缓瘤体扩张速度，甚至可预防破裂。就这一话题，ESVS 杂志刊文综述了二甲双胍可能用于腹主动脉瘤辅助治疗的研究结果和作用机制。
降低腹主动脉瘤相关的死亡率主要在于早期筛查和改善术后临床结局，而以非侵入性方式例如药物减缓瘤体增长对患者具有额外的生存获益。
一些观察性研究发现二甲双胍的使用与腹主动脉瘤的生长和破裂有密切关系，机制可能与二甲双胍抗炎、降脂的血管内皮保护作用相关，但目前缺乏足够证据等级的随机对照研究结果来明确二甲双胍的这一独特医学价值。
胆结石
发表在 Frontiers in Pharmacology 杂志的一项来自于中国台湾基于人群历时 12 年的随访研究，分析了使用二甲双胍与胆结石发病率之间的关系。
在校正混杂因素后，对比未使用二甲双胍者，在使用人群中随着二甲双胍剂量在一定范围内的增加，胆结石的发病率会逐渐降低，最显著组 HR 值为 0.57 (95%CI: 0.42-0.78)。
该研究结果提示，长期使用二甲双胍与更低的胆结石发病率相关，相关的机制需要更多分子学基础研究来明确。
抗炎
越来越多的动物及人体临床试验研究显示，二甲双胍具有抑制免疫应答的作用。
其机制主要是通过在免疫细胞中激活 AMPK 通路并抑制下游 mTORC1 及降低线粒体氧化应激 ROS 产生等方式，最终可抑制多种免疫细胞的活性，如阻止单核细胞向巨噬细胞分化并限制活化了的巨噬细胞的促炎能力，促进 T 细胞向调节/记忆 T 细胞转换，降低中性粒细胞的迁移等等。
发表在 Current Drug Targets 的这篇综述总结了二甲双胍在抗炎方面的机制及对不同免疫细胞的不同影响，揭示了二甲双胍在自身免疫性疾病中的应用前景。
首发 | 内分泌时间 编辑 | 紫烟
题图 | shutterstock 投稿及合作 | sunzy@dxy.cn
