猪疱疹病毒跨物种「传染」人类?华山感染有新发现!

2018-04-27 15:25 来源:丁香智汇 作者:华山感染
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记得年前,华山感染团队曾经 72 小时内确诊一例非洲输入性锥虫病,治疗过程中迅速启动与中国疾控以及世界卫生组织的沟通而获得日内瓦迅速送来的药物治愈患者。华山感染团队因而被冠之为医疗界的战狼团队 [1]。

这一次,华山感染团队再次遇到了一例有趣且重要的病例,目前该病例已由艾静文医生和翁珊珊医生在张文宏教授的指导下完成,数日前已被国际著名新发传染病杂志 Emerging Infectious Diseases  接收(IF = 8.2) 。

这一次,我们面对的是一起动物病毒跨物种疑似传播导致的重症感染。鉴定与治疗更为困难!

因为是首次发现,一切都是未知……

1. 一次不寻常的接诊,剑指动物界的跨物种传播

2017 年 6 月 27 日,华山医院感染科接诊了一名发热待查患者。当时我们不曾想到,这一名看似普通的患者,将带来一个怎样不同寻常的故事……

这名来自江西的中年女性患者入院时已反复发热、头痛两周,并有视力下降十天。外院曾予美罗培南联合万古霉素治疗,病情无好转,且视力持续下降,行全面检查均未发现明显异常。追问病史,患者平日在养猪场工作,发病前一日被猪圈中的污水泼溅入双眼。

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图 1 华山感染团队现场调查时所摄猪圈照片

该如何予以确诊,又如何治疗,从科学上又如何确认呢?

考虑到人猪共患病所致中枢神经感染及眼内炎的可能,华山感染团队立即联系眼科,安排次日手术。华山感染科主任张文宏教授指示采集术眼玻璃体液及脑脊液送检华山感染二代测序平台,以明确病原学诊断。

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图 2 患者右眼行玻璃体切除及硅油注射术后眼底照,可见视网膜坏死及血管炎。

很快,华山感染与华大基因合作的二代测序平台传来报告:患者脑脊液中未测得病原体,术眼玻璃体液中测出 4832 条猪疱疹病毒序列,覆盖度高达 84%!

对于猪疱疹病毒这一以猪为自然宿主的病毒,在人类中虽曾有疑似病例报道,但从无确诊病例!

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图 3 猪疱疹病毒的电子显微镜下照片,摄于 1985 年

2. 能否确认这是一次猪疱疹病毒的跨物种传播?

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在过去的 30 余年中,全球发现了大约 40 余种新发传染病,其中一半以上是病毒性传染病,且多数为动物源性 [2]。SARS、埃博拉病毒、H7N9…… 21 世纪初的几场暴发流行已向我们昭示,当动物传染病跨越种属屏障感染人类,对全球公共卫生与人类健康所带来的威胁。

猪疱疹病毒 (Suid herpesvirus-1, SuHV-1) 又称伪狂犬病病毒 (Pseudorabies virus, PRV),感染猪后引起以发热、脑脊髓炎为特征的急性传染病,称为伪狂犬病。病毒污染的污物为其主要感染源,空气传播和接触传播为主要传播方式,隐匿感染猪及康复猪可长期携带病毒。该病可在各种家畜和野生动物中流行,但关于人感染猪疱疹病毒的报道极少,仅有报道均是血清学反应阳性为依据的疑似病例 [3]。

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1987 年发表于 Lancet 的文章报道了 3 例血清学阳性的疑似猪疱疹病毒感染病例 

结合患者的猪圈污染物接触史、眼内炎的临床表现及眼内手术标本测序结果,临床团队高度怀疑猪疱疹病毒感染。据此,华山感染团队立即启用强化抗病毒治疗,同时着手对患者进行猪疱疹病毒抗体血清学检查,并对玻璃体液及脑脊液进行进一步传统分子扩增与序列验证。

虽然有测序检测再次确定是来自于猪病毒的跨物种传播并感染人类,但是要确诊这样一种人类中首次报道的病例,最好能从免疫学角度再次予以确认!华山感染团队迅速启动抗体检测。根据跨物种传播的定义,我们还需要在动物中能够获得相同的病原体!

3. 从猪圈分泌物到美国抗原,从免疫学到分子生物学对跨物种传播的一次全面搜捕!

华山感染团队迅速分成三个任务方向:临床团队继续强化抗病毒治疗,免疫学团队迅速获得公认的特异性抗原检测抗体,一支小分队则直插患者工作的养猪场获取猪的分泌物和粪便标本予以进一步确认。

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图 4 华山医院感染科医生在患者工作的养猪场排泄物管道中采集猪粪便标本

很快,各个小分队纷纷汇总研究治疗进展!患者经过强化精准治疗获得病情缓解;免疫学检测团队利用公认的特异性抗原确认该患者血浆中存在高水平的特异性抗体!从猪圈动物分泌物与患者手术切除病灶经 Sanger 测序确证为猪疱疹病毒,所有的证据都指向这是一次确定的猪疱疹病毒跨物种感染所致。华山感染战狼团队首次在基因学水平和免疫学水平同时鉴定猪疱疹病毒跨物种感染人病例的存在!

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图 5 Sanger 测序证明该患者玻璃体液中猪疱疹病毒存在 

治疗一周后,患者体温恢复正常,视力稳定,头痛症状明显缓解。出院后,患者每月至我院随访,完成抗病毒治疗疗程。复查脑脊液常规生化及送检二代测序均无明显异常,此次感染得以治愈。

4. 跨物种传播重症个例治愈后再次审视人类与动物的界限

这一名患者得到了治愈,但是这一例病例所揭示的问题却引起了我们的深思:猪疱疹病毒究竟能否感染人类?是否又有许多同样受猪疱疹病毒感染的患者因我们的认识局限未能受到及时的诊断和治疗呢?

自此,我们开始全面深入了解这一动物界的病毒与全球对这一动物病的对策现状。

原来疱疹病毒的宿主范围一般很窄(人类中存在人疱疹病毒),能在特异宿主(如人疱疹病毒在人类中,猪疱疹病毒在猪中)中建立终生感染,并与其共同进化,但是,这种种属特异性正在改变,少数病毒已具有一定跨种间传播能力:一种畜禽可能感染几种 (型) 疱疹病毒,一种疱疹病毒也可能感染几种动物,甚至出现人与动物之间的传播感染 [4]。猪疱疹病毒即为其中一种,该病毒能突破种间障碍,在多种动物(如犬、牛、羊等)体内建立感染。

一般认为人对该病毒具有自然抵抗力 [5],但是此次病例的出现再次为这一论断打上了问号。就是人类与动物界之间没有坚不可破的绝对界限和物种隔离!这一次无非是继人类 H7N9 人类感染禽流感病毒、人类感染果子狸等动物携带 SARS 病毒后的再一次散发性病例。中国 CDC 高福院士团队曾经报道猪疱疹病毒 gD 蛋白可以结合人受体 [6],冥冥之中似乎预示了这种跨物种传播的可能性,无非是时间问题,或者已经存在,我们从未发现而已。

据此,华山感染团队进一步完善病毒进化树分析,发现测序所得病毒株与中国近年来流行的高度力变异株高度同源 [7,8],提示了病毒变异所致人兽共患稳定病毒株形成的可能。 更应引起我们重视的是,除了家猪饲养及研究等相关行业因密切接触具有暴露风险外,异种器官移植也可能使猪疱疹病毒跨种间感染成为可能。

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图 6 进化树分析示所测病毒株与近年流行高毒力变异株高度同源 

5. 跨物种传播无须恐慌,人类自有对策 

这种散发的跨物种传播有无可能演变为人感染禽流感或者 SARS 样的感染呢?其实大可并不必惊慌。而且通过对猪进行疫苗接种就可以避免人类的散发感染。

这个病在人类中是首次被华山感染团队确认,在动物中却由来已久。上世纪 80 年代,猪伪狂犬病曾在全国猪当中流行;推广使用 Bartha-K61 株疫苗后,动物疫情一度得到控制,但由于疫苗接种并非强制实施,在全国仍有流行或散发。

据报道,2013-2015 对江西省部分养猪场抽查结果显示,猪疱疹病毒 DNA 阳性率在 5.5% 至 26.5% 之间,而抗体阳性率更高达 84.4% 到 89.9%[9,10]。自 2011 年以来,国内科研单位相继从我国暴发猪伪狂犬病的猪场中分离到多株猪疱疹病毒,且研究证实新分离毒株存在变异,致病性较之前的伪狂犬病毒更有所增强 [11]。

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图 7 左图为 1980 年前传统型猪疱疹病毒感染分布 
图 8 右图为 2011 年后变异型分布 [7]

虽然目前猪疱疹病毒感染人类的病例还很少,但其潜在的危害性却不容忽视。此例人感染猪疱疹病毒病例更是再次向我们发出警示,伴随着全球异种器官移植数量的增加和病毒不断进化变异的自然进程,跨物种传播新发传染病的危险永远不应被临床医生忽视。

后续:目前,中国团队正在中国疾控高福院士领导下进一步进行该病毒分离和病毒性状的研究,同时进一步制定防控策略。

鸣谢:在此感谢华山感染科程琦医生、徐斌医生、卢清教授、张文宏教授以及华山眼科翁欢医生,沈旭中医生、陆肇曾医生,这些医生及临床治疗团队对于该患者救治作出了突出贡献。同时感谢艾静文医生、翁珊珊医生、崔鹏研究员、朱逸敏医生及华大团队的李永军研究员、吴红龙研究员对于该病毒发现所做出的科研贡献。

参考文献:

[1] Xinyu Wang, Qiaoling Ruan, Bin Xu, Jianfei Gu,Yiyi Qian, Muxin Chen, Qin Liu,Qing Lu,Wenhong Zhang. Human African Trypanosomiasis in Emigrant Returning to China from Gabon, 2017. Emerging Infectious Diseases.2018 Feb;24(2):400-404. 

[2] 赵敏, 王传礼, 李进. 传染病防治技术临床培训教案. 北京; 军事医学科学出版社,2014:375.

[3] Mravak S, Bienzle U, Feldmeier H, Hampl H, Habermehl KO. Pseudorabies in man. Lancet. 1987; 1(8531): 501-2.

[4] 刘晔, 张守峰, 张菲, 张锦霞, 王颖, 扈荣良. 疱疹病毒与人兽共患病. 中国人兽共患病学报. 2010; 26(8): 776-778.

[5] Ehlers B, Dural G, Yasmum N, et al. Novel mammalian herpes viruses and lineages with in the Gamma herpesvirinae: cospeciation and interspecies transfer. J Virol. 2008; 82(7):3509-3516.

[6] An Li, Guangwen Hu, Jianxun Qi, Lili Wu, Kegong Tian, Tingrong Luo, Yi Shi, Jinghua Yan, George F. Gao. Structural basis of nectin-1 recognition by pseudorabies virus glycoprotein D. Plos Pathog. 2017 May 19;13(5):e1006314.

[7] Luo Y, Li N, Cong X, Wang CH, Du M, Li L, et al. Pathogenicity and genomic characterization of a pseudorabies virus variant isolated from Bartha-K61-vaccinated swine population in China. Vet Microbiol. 2014;174(1-2):107-15.

[8] Ye C, Guo JC, Gao JC, Wang TY, Zhao K, Chang XB, et al. Genomic analyses reveal that partial sequence of an earlier pseudorabies virus in China is originated from a Bartha-vaccine-like strain. Virology. 2016; 491:56-63.

[9] Zhang YQ. Molecular epidemiological investigation of CSFV, PRRSV, PCV2 and PRV of nursery pigs in Jiangxi in 2014. Jiangxi: Jiangxi Agricultural University. 2016:21-22.

[10] Ye FH. 2013-2015 parts of large scale pig farms in Jiangxi province epidemiological investigation of Swine Pseudorabies. Jiangxi: Jiangxi Agricultural University. 2016:21-22.13-14.

[11] Yuan S, Yuzi L, Chunhua W, Jin Y, Na L, Kun S, et al. Control of swine pseudorabies in China: Opportunities and limitations. Vet Microbiol. 2016;1(183):119-24.

编辑|安佳蔷

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编辑: 文千月

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