作者丨丁洋1 窦晓光1（1 中国医科大学附属盛京医院 ）
来源丨临床肝胆病杂志（ID：lcgdbzz1985）
我国慢性 HBV 感染途径主要为母婴传播或在幼年期感染，由于机体对 HBV 的免疫耐受状态，表现为 ALT 水平正常、HBeAg 阳性、HBV DNA 高载量，肝组织没有或仅有轻微的病理改变，无需行抗病毒治疗。反映肝脏炎症最直接、敏感和经济的指标是 ALT， ALT 水平升高提示肝组织出现炎症反应。
因此，我国和国际的慢性乙型肝炎（CHB）防治指南均推荐：CHB 抗病毒治疗时机除 HBV DNA 阳性外，ALT 应升高超过 2 倍正常值上限（ULN）。然而 ALT 水平正常并不一定说明肝组织无炎症反应，且 ALT 结果也不能直接反映肝纤维化程度。
ALT 水平正常的慢性 HBV 感染者可隐匿进展为 CHB，甚至发展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）。因此，在临床上对于一部分 ALT 水平正常的 CHB 患者可能仍需抗病毒治疗。本文将从 ALT 与 CHB 肝组织炎症的关系和 ALT 水平正常的 CHB 抗病毒治疗时机进行阐述。
1、ALT 与 CHB 肝组织炎症的关系
由于 HBV 可以介导肝脏炎症反应，因此 CHB 患者需要进行抗病毒治疗。肝细胞损伤和炎症反应可导致肝纤维化，炎性因子诱导肝星状细胞活化，继而分泌大量的细胞外基质，导致肝纤维化。ALT 主要存在于肝细胞的细胞浆中，是肝脏代谢最主要的酶，是肝脏炎症活动的直接指标。
ALT 水平不同程度的升高提示肝组织出现炎症反应。在疾病的恢复期，随着炎症的逐渐消失，ALT 水平也会逐渐恢复正常。
既往根据机体对 HBV 的不同免疫状态，将慢性 HBV 感染自然史进行临床分期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期（免疫控制期）和再活动期。
根据 HBeAg 的状态，2017 年欧洲肝病学会 CHB 临床实践指南将慢性 HBV 感染自然史的临床分期更改为：HBeAg 阳性慢性 HBV 感染、HBeAg 阳性 CHB、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染以及 HBeAg 阴性 CHB。
HBeAg 阳性/阴性 CHB 对应的是慢性 HBV 感染的免疫清除期和再活动期，表现为 ALT 水平升高、肝组织病理可见明显的炎症和纤维化。对于免疫耐受期和非活动或低复制期（免疫控制期）的慢性 HBV 感染者，绝大多数 ALT 水平正常患者的肝组织仅有轻微炎症和纤维化，由于疾病进展慢，发生肝硬化和 HCC 的风险低，治疗的应答率低且作用不持久，一般不予抗病毒治疗。
笔者对 346 例慢性 HBV 感染者（包括 ALT ≥ 2×ULN 88 例和 ALT＜2×ULN 258 例）行肝组织病理学检查发现，48.8% 的患者存在明显的肝组织炎症（G ≥ 2 级），其中 ALT ≥ 2×ULN 组有 68.2% 的患者存在明显的肝组织炎症，而 ALT＜2×ULN 组有 42.2% 的患者存在明显的肝组织炎症。
因此，ALT 与肝脏炎症并不总是呈平行关系，ALT 水平正常并不一定代表肝组织没有炎症。ALT 水平正常的慢性 HBV 感染者也可能已经进入了免疫清除期，当肝细胞损伤后，释放入血的 ALT 会很快失去活性， ALT 不会持续在较高水平。因此，动态监测血清 ALT 水平是必要的，一次 ALT 水平正常不能武断地判断肝组织没有炎症。
部分慢性 HBV 感染者的肝脏炎症并不严重，ALT 水平正常，但肝纤维化非常明显，临床可见 ALT 水平长期处在正常范围内却隐匿性进展为肝硬化，甚至 HCC 的病例。对 ALT 水平正常、HBeAg 阳性/阴性的 CHB 行肝组织病理学检查发现，30%～50% 的患者存在明显纤维化，但炎症较轻。
提示 ALT 虽然是肝脏炎症的敏感指标，但不能反映全部肝组织的病理改变，尤其是肝组织纤维化及其进展程度。也有研究认为，肝组织病理出现明显炎症，但 ALT 水平正常或＜2×ULN 是由于既往将 ALT 的 ULN 设置较高所致，建议调整 ALT 的 ULN 为：男性 ≤ 30 U/L，女性 ≤ 19 U/L。
总之，ALT 是反映肝脏炎症活动的直接指标，对于 ALT 水平升高的 CHB 患者应抗病毒治疗。但 ALT 作为临床抗病毒治疗指标也存在一定的局限性，ALT 水平正常的 CHB 患者也可能存在明显的炎症或纤维化，需要系统评估决定是否抗病毒治疗。
2、ALT 水平正常的 CHB 抗病毒治疗时机
ALT 水平正常的慢性 HBV 感染者的抗病毒治疗时机，主要考虑以下 2 个方面：
处于免疫耐受期慢性 HBV 感染者，虽然 HBV DNA 水平高，但肝组织并无或仅有轻微炎症，因此不需要抗病毒治疗；
由于现有的抗病毒药物——无论是干扰素还是核苷和核苷酸类药物的临床试验均显示，免疫耐受期（HBV DNA 高载量且 ALT＜2×ULN）患者的抗病毒治疗效果较差。
因此，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》不建议 ALT 水平正常的慢性 HBV 感染者抗病毒治疗，只有当肝活组织检查证实存在明显的炎症或纤维化时，才予抗病毒治疗。
在临床上，由于患者的年龄、HBV 感染时间、肝硬化和 HCC 家族史、HBsAg 定量、HBeAg 状态等方面的不同，反映肝脏疾病的严重程度不能仅仅依靠 HBV DNA 及 ALT 水平，而有创性肝活组织检查不能普遍开展，导致临床医师决定 ALT 水平正常的 CHB 抗病毒治疗时机较为困难。
年龄和 HBV 感染时间
年龄是肝脏疾病进展的独立危险因素。我国慢性 HBV 感染多为母婴传播或幼年期感染，年龄决定了 HBV 的感染时间。
ALT 水平正常的慢性 HBV 感染者，年龄越大，肝组织出现明显病理改变的概率越大，应高度重视慢性 HBV 感染者的年龄。ALT 水平正常、HBeAg 阳性的慢性 HBV 感染者中，年龄超过 30 岁的患者伴Ⅱ级以上的炎症或纤维化的可能性更大，更加迫切需要肝穿刺病理组织学评估。
因此，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》指出，ALT 水平持续正常，年龄＞30 岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿刺活组织病理检查或无创性检查明确肝纤维化情况后给予抗病毒治疗。
2017 年欧洲肝病学会 CHB 临床实践指南中指出，ALT 水平持续正常、HBV DNA 高载量的 HBeAg 阳性患者，若年龄＞30 岁，无论肝组织学严重程度如何，可考虑治疗。
HBeAg 状态
HBeAg 是 HBV 表达的一种非颗粒性分泌型蛋白，不参与 HBV 的包装、传染和复制，但具有免疫调节作用。HBeAg 阳性的慢性 HBV 感染者，免疫耐受期多表现为 ALT 水平正常和 HBV DNA 高载量。
而 HBeAg 阴性者，即使 ALT 水平正常，也很少是免疫耐受状态，其肝脏存在明显的炎症和纤维化， HBeAg 清除是免疫反应的结果。因此对于 ALT 水平正常的 CHB，若 HBV DNA 阳性但 HBeAg 阴转，则可能代表该患者已进入免疫清除期，应考虑抗病毒治疗。
HBsAg 定量
有研究显示，大多数免疫耐受期慢性 HBV 感染者的 HBsAg＞105 IU/ml，而进入免疫清除期患者的 HBsAg 会处于相对较低的水平（103～104 IU/ml），因此临床医师可通过 HBsAg 定量判断患者是否已进入免疫清除期，结合 HBV DNA 水平、HBeAg 状态和 HBsAg 定量考虑是否给予抗病毒治疗。
HBV DNA 定量
HBV DNA 水平是反映 HBV 复制的标志。Chen 等报道在 ALT 水平正常或稍升高的慢性 HBV 感染者中，低水平 HBV DNA 较易发生肝组织的明显炎症和纤维化。因此，HBV DNA 呈波动或相对较低水平的患者，可能已经进入免疫清除期，应给予抗病毒治疗。
瞬时弹性成像（TE）
TE 具有无创性、操作简便、重复性好的特点，对于诊断轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化有重要的临床意义。
对于 ALT 水平正常的慢性 HBV 感染者，肝硬度测定值（liver stiffness measurement，LSM）≥ 12.0 kPa 诊断为肝硬化，LSM ≥ 9.0 kPa 诊断为进展性肝纤维化，LSM 6.0～9.0 kPa 者如果结合病毒和血清学指标仍然无法确定是否应该治疗，应考虑肝穿刺活组织检查。
但值得注意的是，肥胖、肋间隙大小和操作者的经验等可能影响 TE 测定准确性，肝脏炎症程度、胆汁淤积以及脂肪变性等可能影响 LSM。对于 ALT 水平正常的 CHB， LSM 动态监测可尽早发现肝纤维化，并可适时行肝活组织检查。
肝硬化和 HCC 家族史
肝硬化和 HCC 家族史也是行抗病毒治疗需要考虑的重要因素，特别对于男性患者。代偿期或失代偿期肝硬化患者只要检出 HBV DNA 即需治疗，无论其 ALT 水平如何。
有明确的 HCC 家族史、ALT 水平正常、HBeAg 阳性或阴性的慢性 HBV 感染者，只要检出 HBV DNA 便应尽早行抗病毒治疗，目的在于降低 HBV 相关 HCC 的发生。
3、小结
ALT 水平正常的 CHB 抗病毒治疗一直是临床研究的热点。在临床上，需要正确评价 ALT 水平正常与肝脏炎症的关系，对 ALT 水平正常 CHB 抗病毒治疗时机的选择应考虑多方面因素。
年轻且处于免疫耐受期的慢性 HBV 感染者和肝组织轻微炎症或纤维化患者，可以等待治疗；年龄＞30 岁或 HBeAg 阴性 CHB 患者应定期监测，必要时行肝组织病理学检查明确肝脏炎症和纤维化情况以决定是否接受抗病毒治疗；肝硬化或 HCC 家族史患者，若 HBV DNA 阳性即需抗病毒治疗。
对于 ALT 水平正常 CHB 患者抗病毒治疗药物的选择与 ALT ≥ 2×ULN 的 CHB 患者一致，一线用药包括聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦酯。发现反映肝脏炎症新的标志物、研发抗病毒新药和判断 ALT 水平正常 CHB 抗病毒治疗的疗效等仍需要进一步研究探索。
引证本文：丁洋， 窦晓光. ALT 正常的慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略 ［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(5): 926-929.
本文编辑：邢翔宇
编辑｜安佳蔷
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