作者丨临床肝胆病杂志
（ID：lcgdbzz1985）
4 天前泼尼松 (龙) 作为初始治疗，2 周后加用硫唑嘌呤是目前推荐的 AIH 一线治疗方案，但是并非所有 AIH 患者对标准治疗方案都完全应答并耐受良好。
7% 的患者表现为治疗失败，在治疗期间临床、生化指标（血清转氨酶、胆红素、IgG）和肝组织学进一步恶化，这些患者更易发展为肝硬化、肝癌、肝衰竭甚至死亡；14% 的患者表现为不完全应答，临床、生化及组织学指标得到一些改善，但尚未达到完全缓解。
泼尼松 (龙) 治疗 AIH 的副作用发生率为 12%～19%，主要表现为容貌改变、糖尿病、情绪不稳定、高血压和骨质疏松等；硫唑嘌呤治疗 AIH 的副作用发生率为 5%～10%，主要表现为恶心、呕吐、皮疹、白细胞减少症、胰腺炎和肝脏毒性等。
伴有肝硬化的患者发生副作用的概率更大。因此需要有效的二线治疗药物对标准治疗方案治疗困难的 AIH 患者进行替代或者补救治疗。
1 、布地奈德
布地奈德是第二代糖皮质激素，其在肝脏的首过清除率较高 (≥ 90%)，6-OH-布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力高，抗炎作用相当于泼尼松 (龙) 的 5 倍，而其代谢产物 (16-OH-泼尼松龙) 无糖皮质激素活性。
布地奈德的药物代谢和作用与泼尼松 (龙) 相似，但是其主要部位为肠道和肝脏，全身不良反应较少。
多个小型单中心临床试验已经证实布地奈德能够改善初治 AIH 患者的实验室指标。同时一项多中心随机临床研究结果表明，布地奈德（6～9 mg/d）和硫唑嘌呤 (1～2 mg·kg-1·d-1) 联合治疗方案较泼尼松 (龙)(40 mg/d 逐减至 10 mg/d) 和硫唑嘌呤 (1～2 mg·kg-1·d-1) 联合标准治疗方案能够更快使转氨酶水平恢复正常（47%vs 18%），且糖皮质激素相关不良反应明显减轻 (28%vs 53%)。
上述结果表明布地奈德和硫唑嘌呤联合治疗可作为 AIH 的一线治疗方案。但在肝硬化患者中使用布地奈德治疗，其皮质激素相关的副作用增加可能是因为在肝硬化门静脉侧支循环开放患者中，布地奈德可通过侧支循环直接进入体循环而使首过效应减弱，药物在全身的生物利用度增加，同时还可能增加门静脉血栓形成的风险。
相反，在非肝硬化同时合并免疫性疾病（例如血管炎和滑膜炎等）的患者中，由于布地奈德的肝脏首过效应高和全身的生物利用度低，患者合并的免疫性疾病更容易恶化。
在使用泼尼松（龙）向布地奈德过渡的治疗过程时，相关的副作用可能会增加；由于布地奈德与泼尼松（龙）都作用于激素受体，对于泼尼松（龙）无应答的 AIH 患者，使用布地奈德治疗可能失败。
综上，布地奈德是一种有效的替代治疗药物，多用于非肝硬化的成年 AIH 患者和需长期应用糖皮质激素维持治疗的 AIH 患者，以期减少糖皮质激素的不良反应，但不宜在肝硬化患者中应用。目前，布地奈德的Ⅱ期临床试验 (NCT00838214) 已完成，但结果尚未发表。
2 、吗替麦考酚酯 (MMF)
MMF 是一种次黄嘌呤核苷酸抑制剂，其代谢产物霉酚酸能够抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，从而同时抑制 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞的增殖。
在一项前瞻性但非对照性的研究中，59 例首次接受治疗的 AIH 患者使用 MMF 联合泼尼松龙治疗 3～92 个月（平均 26 个月），其中 42% 的患者治疗时间 ≥ 36 个月。MMF 的起始剂量为 1 g/d, 最后剂量调整到 1.5～2 g/d。
88% 的患者治疗反应好 (大多在 3 个月以内转氨酶及γ-球蛋白恢复到正常水平)，12% 的患者出现部分生化应答（转氨酶及γ-球蛋白水平得到改善，但尚未恢复到正常水平），58% 的患者可停用泼尼松龙 (大多在 8 个月以内），只有 3% 的患者由于严重的副反应（败血症）停用了 MMF。
上述结果表明 MMF 对于首次治疗的 AIH 患者是安全有效的，但是相对于标准治疗方案，仍需进一步 (包括组织学结果在内) 的研究支持。
此外，在一项多中心的回顾性临床研究中，121 例 AIH 患者对标准治疗不能耐受或不应答（其中不能耐受泼尼松龙或硫唑嘌呤的患者 74 例，不应答的患者有 47 例）后使用 MMF 治疗，使用剂量为 0.5～2 g/d，治疗后除了 2 例患者外所有患者均停用硫唑嘌呤，激素的剂量也由平均 10（2.5～22.5）mg/d 减至 5（0～10）mg/d。69.4%(84/121) 的患者表现为完全应答，在对标准治疗不耐受的患者中完全应答的有 91.9%（68/74），在对标准治疗不应答的患者中完全应答的有 34.0%（16/47），8.3%（10/121）的患者因为 MMF 的副作用而需撤药。
结果表明 MMF 对于不能耐受硫唑嘌呤治疗的患者具有补救治疗作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者 MMF 的疗效较差。
3%～34% 的患者会出现 MMF 治疗的副作用，主要表现为白细胞减少症、骨髓抑制、感觉异常、恶心和淋巴组织增生性疾病。此外必须注意的是，MMF 在孕妇中禁用，以免导致胎儿畸形。
总之，MMF 已广泛用于 AIH 的二线治疗，对于标准治疗不能耐受或不应答的 AIH 患者均有一定的疗效，但其费用显著高于硫唑嘌呤，在经济性上不具有优势。对比 MMF 与硫唑嘌呤治疗 AIH 患者的临床Ⅳ期非盲随机对照试验（NCT02900443）正在进行中。
3、神经钙调磷酸酶抑制剂（CNI）
他克莫司和环孢素均属于 CNI，可抑制活化 T 淋巴细胞核因子的去磷酸化，使其无法进入细胞核，影响 IL-2 转录，减少 IL-2 产生。
IL-2 是 T 淋巴细胞自分泌生长因子，其基因的转录对于 T 淋巴细胞的活化是必须的，也是 T 淋巴细胞活化期间细胞因子转录调控的重要代表。多项病例系列研究证实环孢素和他克莫司对于难治性 AIH 是有效的。
他克莫司是一种大环内酯类免疫抑制剂，免疫抑制作用较强，主要抑制 CD4+T 淋巴细胞的活化作用以及 T 淋巴辅助细胞依赖 B 淋巴细胞的增生作用，也会抑制多种细胞因子的生成与受体的表达。
在一项包含 13 例病例的单中心临床研究中，他克莫司用于治疗难治性或不能耐受其他免疫抑制剂的 AIH 患者，使用剂量为 2～6 mg/d（平均的血药浓度为 6.0 ng/ml），持续治疗时间为 1～65 个月。其中 92%（12/13）的患者在使用他克莫司后转氨酶恢复到正常水平，只有 1 例患者在治疗 12 个月后继发鳞状细胞癌而停止用药。
在另一项研究中，他克莫司成功诱导了 77%（7/9）的无应答重症 AIH 患者的转氨酶和胆红素恢复至正常水平。此外，近期在一项多中心的回顾性临床研究中，80 例 AIH 患者在对标准治疗不能耐受或不应答（其中不能耐受标准治疗药物的患者 34 例，不应答的患者 46 例）后使用他克莫司进行治疗。他克莫司的使用剂量为 1～8 mg/d，使用他克莫司后停用硫唑嘌呤，激素的剂量也由 10（5～50）mg/d 减至 5（0～10）mg/d。
72.5%(58/80) 的患者表现为完全应答，在对标准治疗不耐受的患者中完全应答的有 94.1%（32/34），在对标准治疗不应答的患者中完全应答的有 56.5%（26/46），12.5%（10/80）的患者因他克莫司的副作用而撤药。
对比在同一研究中 MMF 和他克莫司治疗对于标准治疗不应答的 AIH 患者后达到的完全应答率（34.0%vs 56.5%）表明，对于标准治疗不应答的 AIH 患者，他克莫司可能优于 MMF 用于替代治疗。他克莫司主要的副作用为高血压、肾功能损伤、糖尿病、多发性神经病等。
虽然上述一系列结果仍需要更大样本的随机对照试验来验证，但总体而言，这些数据表明他克莫司对无应答 AIH 患者是有效的且可能是安全的。目前，他克莫司的Ⅱ期临床试验 (NCT00608894) 已完成，但结果尚未发表。
与他克莫司类似，环孢素也主要抑制 T 淋巴细胞的增殖。在一项研究中，环孢素的使用剂量为 25 mg·kg-1·d-1（以维持平均的血药浓度为 100～300 ng/ml）成功治疗了 9 例 AIH 初治患者，维持用药 26 周后，临床、实验室指标和肝组织学等方面均获得明显缓解，79% 的患者表现为完全应答，16% 的患者因环孢素的副作用而停药，5% 的患者表现为完全不应答。
在另一项随机临床试验中，39 例初治 AIH 患者被随机分为泼尼松龙治疗组，初始剂量为 50 mg/d, 后减量至 20 mg/d 并加用硫唑嘌呤（2 mg·kg-1·d-1）和环孢素治疗组（2 mg·kg-1·d-1），维持治疗 48 周后环孢素治疗组和泼尼松龙治疗组达到了相同的实验室指标缓解率（90%），而且不良反应事件只发生在泼尼松龙治疗组。
上述研究表明环孢素可以安全有效地用于初始治疗的 AIH 患者，但是将其列为一线治疗的证据还不充分，且环孢素有发生严重不良反应的风险，包括高血压、肾毒性、机会性感染、胰腺炎、神经毒性恶性肿瘤等, 而且可能需要长期维持用药，治疗费用昂贵。此外，CNI 和皮质激素的代谢均由 CYP3A 调控，二者相互影响药物清除率，因此使用 CNI 时需要明确代谢基因型，并监测药物谷浓度。
4、雷帕霉素
雷帕霉素是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制剂，有较强的免疫抑制作用，可减少淋巴细胞的增殖。雷帕霉素尝试治疗 AIH 患者的使用范围较局限。
在一项小型的观察试验中，使用雷帕霉素成功治疗了 3 例肝移植后出现 AIH 的患者，使用剂量为 1～3 mg/d, 并维持血药浓度为 5～8 μg/dl。依维莫司是一种雷帕霉素类似物，也已被用于联合环孢素治疗 3 例肝移植后出现 AIH 的患者，其中 1 例肝硬化加重，另外 2 例得到缓解。雷帕霉素主要的副作用为肺毒性（淋巴细胞性肺泡炎、肺炎、出血、局灶性纤维化）、骨髓抑制、高脂血症、口腔炎、水肿和皮疹等。
总之，有关雷帕霉素治疗 AIH 患者的临床试验数据尚很缺乏，因此需要更多、更大样本的随机对照试验来验证其有效性和安全性。
5、利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种嵌合小鼠单克隆抗体，与 B 淋巴细胞表面 CD20 抗原结合并促进其消耗，从而减轻淋巴细胞免疫反应并增加调节性 T 淋巴细胞的数量和功能。
在一项单中心临床试验中，6 例难治性的 AIH 患者隔 2 周输注 2 次利妥昔单抗（1000 mg），24 周后血清 AST 水平下降明显，48 周后 4 例患者肝组织学缓解，3/4 的患者撤用激素，观察 72 周后并未出现严重的药物副作用。
利妥昔单抗主要的副作用为细菌感染、病毒感染再活化（包括乙型肝炎、潜伏性水痘和潜伏性多瘤病毒）、输液反应（发热）、中性粒细胞减少、间质肺炎、皮疹和贫血等。此外应注意妊娠期间避免使用利妥昔单抗。
总之，在一些难治性 AIH 患者中，利妥昔单抗表现出了良好疗效，但可能导致严重的副作用，其安全性必须谨慎评估，因此尚需更多临床试验来验证其有效性和安全性。
6、6-巯基嘌呤
6-硫鸟嘌呤核苷酸是 6-巯基嘌呤（6-MP）的活性代谢产物，其母体药物为硫唑嘌呤，能够更快到达作用靶点，诱导更强的免疫治疗作用。
已报道的 3 例对硫唑嘌呤不能耐受的 AIH 患者在使用 6-MP（0.3 mg·kg-1·d-1）后耐受良好，3 例患者均得到临床缓解。
此外在近期一项回顾性研究中，20 例对硫唑嘌呤不能耐受的 AIH 患者在使用 6-MP 后，75%（15/20）的患者表现为应答（其中 8 例患者的血清转氨酶、胆红素恢复正常水平，7 例患者的生化指标得到缓解，但未完全恢复正常水平），5 例患者因不能耐受 6-MP 而停药。其主要的副作用为骨髓抑制、胃肠道不良反应等。
上述结果表明 6-MP 对于硫唑嘌呤不能耐受的 AIH 患者可能是有效的，但是其给药方案和药物安全性仍需进一步的随机对照试验研究证实。
目前，AIH 的标准治疗对于大多数患者是有效的，但随着对 AIH 研究的深入，为了减少治疗的相关副作用和避免应答不佳，大量关于 AIH 二线药物治疗的研究不断涌现。
在一些患者中布地奈德已经作为一种一线的替代治疗药物，用于尝试减少糖皮质激素使用的相关副作用；MMF 是使用最为广泛的二线治疗药物，具有较多的临床试验数据支持；他克莫司和环孢素是在治疗困难的患者中应用较多的试验性替代免疫抑制剂；雷帕霉素、利妥昔单抗和 6-MP 等其他新型药物仍需进一步临床试验验证其有效性和安全性。
目前，由于 AIH 病例数有限，开展多中心的临床合作研究尤为重要，仍需更多高质量的随机对照双盲试验研究来验证二线治疗药物的有效性和安全性。
引证本文：胡智超， 凡小丽， 沈怡， 等. 自身免疫性肝炎的二线药物治疗现状 ［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(5): 1119-1122.
编辑｜安佳蔷
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