研究背景
耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）在全球范围内流行，在 CRE 爆发中，产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）造成的感染死亡率高，给社会和家庭带来沉重的疾病负担。不幸的是，KPC-Kp 感染的最佳抗菌治疗尚没有一个明确定义。最近的数据表明，抗菌药物联合使用可能优于单药治疗，并且在可行的情况下，应尽可能地使用包含美罗培南的联合治疗方案。
一直以来，在治疗多重耐药菌感染时，美罗培南的延长输注（EI）或美罗培南的连续输注（CI）或两者同时应用越来越多的被推荐，其目的是最大限度地延长时间依赖性抗菌药的血浆浓度大于病原体最小抑菌浓度（T> MIC）的时间。意大利乌迪内大学圣玛利亚医院的研究人员表明，高剂量连续输注（HDCI）美罗培南与其他抗革兰阴性菌活性药物联合使用对美罗培南 MIC 高达 64 mg/L 的 KPC-Kp 引起的感染（主要是血流感染）有效。
研究方法
从已发表的回顾性研究中选取 30 名 KPC-Kp 感染的成年患者，并采用他们的美罗培南稳态血浆浓度（CSS）开发群体药代动力学模型。这些患者均接受了实时治疗药物监测（TDM）的高剂量连续输注美罗培南联合抗菌方案治疗。人口统计学特征（年龄，体重，身高和性别），以及 TDM 监测的数据（美罗培南浓度和血清肌酐值）均来自原始数据库。 肌酐清除率（CrCL）由 Cockcroft-Gault 估算。
研究结果
1. 蒙特卡罗模拟的高剂量连续输注美罗培南方案
通过对来自 30 名患者的 97 个 CSS进行药代动力学分析确定模型, 并采用蒙特卡罗模拟评估允许的高剂量连续输注美罗培南方案，以预测用于 KPC-Kp 感染治疗不同程度肾功能患者的最佳治疗用药量。
蒙特卡罗模拟显示了 12 种高剂量连续输美罗培南方案可达到美罗培南 CSS的模拟水平与 4 种不同的肾功能的关系，最大允许的高剂量连续输美罗培南方案见表 1。
表 1 针对 MIC ≤ 32 mg/L 的 KPC-Kp，不同程度的肾功能患者应用美罗培南可允许的最大剂量
针对 MIC ≤ 32 mg/L 的 KPC-Kp，无论肾功能如何，对于 PK/PD 靶标为 100%T＞1×MIC，允许的美罗培南高剂量连续输注方案（当 MIC = 32 mg/L，CrCL10-39 ml/min 时，美罗培南 1000 mg q6 h 连续输注，CrCL40-79 ml/min 时，美罗培南 1250 mg q6 h 连续输注，CrCL80-129 ml/min 时，美罗培南 2000 mg q8 h 连续输注，CrCL130-200 ml/min 时，美罗培南 2000 mg q6 h 连续输注）均能使目标达成率（PTA）＞80%，然而对于 MIC＝64 mg/L 的 KPC-Kp，即使增加美罗培南用量，PTA 仅波动在 52.2%～64.7% 的范围内。
2. 应用于临床菌株的高剂量连续输注美罗培南方案
针对该院 2013 年至 2016 年期间分离出的 169 株 KPC-Kp，当设定最小 PK/PD 靶标（100%T> 1*MIC）后，研究人员总结了不同高剂量连续输注美罗培南方案的目标达成率（PTA），在这 169 株临床分离株中，美罗培南 MIC ≤ 32 mg/L 占 69.2%，美罗培南 MIC = 64 mg/L 占 20.1%，美罗培南 MIC>64 mg/L 仅占 10.7%。
研究人员还汇总了 169 个 KPC-Kp 临床分离株达到最小 PK/PD 靶标（100%T> 1×MIC）的累积反应分数（CFR），在所有类型的肾功能中，最高可允许的高剂量连续输注美罗培南给药方案的 CFR 都> 75%。
上图的推荐给药方案适用于当大部分（70%）菌株的美罗培南 MIC ≤ 32 mg / L，且小部分（<10%）菌株的美罗培南 MIC > 64 mg/L 时。
值得注意的是，在治疗美罗培南 MIC＜16 mg/L 的 KPC-Kp 临床菌株时，基于可允许的高剂量连续输注美罗培南方案，可实现更积极的 PK/PD 靶标（达到 100%T> 4×MIC）。对于下呼吸道感染患者，考虑维持 100%T＞5×MIC是美罗培南临床治疗成功及微生物变化的最重要预测因子，这或许对患者的治疗是有益的。
最近一项关于 β-内酰胺使用的三个随机临床试验的 Meta 分析显示，接受美罗培南连续输注的严重脓毒症患者，其 30 天院内死亡率显著低于接受间断输注的患者。这些结果可进一步推动临床医生使用美罗培南 PK/PD 优化方案，尤其是在治疗 KPC-Kp 感染方面。
小结与展望
PK/PD 分析确定了允许的高剂量连续输注美罗培南方案，并获得了治疗由 KPC-Kp 引起的感染的最佳 PTAs(100%T> 1-4×MIC，美罗培南 MIC 最高可达 64 mg/L，包括 64 mg/L)。由此，应关注包括到 64 mg/L 当地 KPC-Kp 流行病学数据。在这种情况下，实时治疗药物监测（TDM）高剂量连续输注美罗培南给药可作为优化治疗的有效辅助手段这些研究中，一些建议的高剂量连续输注美罗培南给药剂量可能高于目前许可的剂量，根据目前的临床和试验数据表明，美罗培南高剂量连续输注方案的毒性风险在接受范围内，但仍需要进一步前瞻性研究来证实该结果。
点评专家：
肺炎克雷伯菌是临床常见的致病菌，碳青霉烯类药物在其治疗中占据重要地位。近年来，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌临床检出率明显升高（尤其三级医院），常见高危人群为重症、入住 ICU、长期使用抗感染药物及机械通气患者。在临床上严重影响患者预后，为治疗带来巨大挑战并提出更高要求。
碳青霉烯类药物耐药可能有以下机制，包括产碳青霉烯酶、高产 AmpC 头孢菌素酶或超广谱 β-内酰胺酶合并孔道蛋白缺失或表达降低导致的外膜通透性降低以及碳青霉烯类药物作用位点 PBP 蛋白改变等。其中，KPC、IMP-4 等在我国均有检出。
耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌治疗棘手，一旦出现可能迅速在治疗过程中出现对包括庆大霉素、多粘菌素等抗感染药物耐药。目前碳青霉烯药物仍是治疗的主要手段。作为时间依赖性抗感染药物，美罗培南在 40%T>4×MIC 可以达到临床和病原学治愈，而在重症感染患者，可能需要考虑达到 100%T>4×MIC。包括本文章在内的一些文献显示，高剂量持续输注美罗培南或可临床获益（100%T>4×MIC），但其临床疗效的确切性及安全剂量需要进一步大规模临床数据予以证实。对于重症感染患者，可考虑依据药敏结果选择包括替加环素联合多粘菌素、氨基糖苷类、磷霉素，或者酶抑制剂复合制剂联合多粘菌素、氟喹诺酮类药物。密切观察患者治疗反应性，适时依据药敏结果调整临床治疗方案是治疗中的重要环节。
寻找新的治疗药物及方案的同时，切不可忽略预防工作的重要性。提高临床工作者对于常见耐药菌感染的认知、加强抗感染药物的合理使用管理、提高医院感染的监测、控制等措施势在必行，任重而道远。
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