研究背景
临床上经常用抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素对脓毒症进行治疗。有研究证明，当β-内酰胺的稳态血药浓度高于病菌最小抑菌浓度（MIC）的 4 倍时，其有效性会得到提升。然而，在脓毒症治疗过程中，其分布容积的改变（白蛋白减少、毛细血管渗透性增加及细胞外容积增多）和肾脏清除率的增加，都会导致抗生素在体内血药浓度的减少。
有文献表明，使用β-内酰胺类抗生素中的碳青霉烯类或者哌拉西林/他唑巴坦治疗可降低发病率与死亡率。但是，一些后来的随机对照试验（RCT）显示延长美罗培南或者哌拉西林/他唑巴坦输注时间对治愈或者缓解疾病（并非死亡率）并没有很大的影响。可见，延长抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素输注时间与死亡率之间的关系还需要进一步证实。
为此，来自希腊以及美国的研究人员通过 Meta 分析对延长抗假单胞菌β-内酰胺 (碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类) 输注时间是否能降低脓毒症的死亡率的随机对照试验进行了系统评价，并于 2018 年将结果发表在了《The Lancet》上。
研究方法
两名研究者独立地检索了截至 2016 年 11 月的 Pubmed、Scopus 和 Cochrane 图书馆上的临床试验，并将比较抗假单胞菌β-内酰胺延长输注（持续 ≥ 3 小时或 24 小时连续输注）与短期输注（推注 ≤ 60 分钟或间断输注）治疗脓毒症的死亡率或临床效果的研究纳入此次分析。如果研究为非 RCT、两组使用的抗生素不同、未报道死亡率或临床疗效，仅报道了药代动力学（PK）/药效动力学（PD）结局，入组或随机分组的患者少于 10 例患者，则被排除在本次研究之外。主要终点为任意时间点的全因死亡率。
研究结果
1. 纳入文献特点总结
研究人员共识别和筛选了 2196 篇文献，其中有 22 项临床研究（1876 例患者）纳入到了此次的 Meta 分析中。这些 RCT 纳入了具有不同年龄、不同地域、急性生理学与慢性健康评价（APACHE）II 评分、脓毒症严重程度和肾功能等的患者。
对这些纳入文献的特点进行汇总发现，医院内肺部感染为此研究中常见或唯一的入选原因。革兰阴性细菌为主要病菌，肠杆菌科及非发酵革兰阴性菌的发生频次在不同的研究中有所不同。在大多数研究中，大部分（高达 81%）的病人患脓毒症的病因未知。抗生素的每日总剂量在个体研究内和之间都有所变化。
2. 延长抗假单胞菌β-内酰胺输注时间可降低脓毒症死亡率
17 项研究（1597 例患者）提供了死亡率相关的数据，其中 4 项研究报道了 30 天死亡率，3 项研究报道了住院死亡率，5 项研究报道了重症监护室死亡率，还有 12 项研究没有指明死亡发生的时间。总体来说，相较于短期输注，延长抗假单胞菌β-内酰胺的输注时间能减少脓毒症的全因死亡率（RR 0.70，95% CI 0.56-0.87，图 1）。未观察到异质性（p = 0.93, I2= 0%)，漏斗图与 Egger 测试（P = 0.44）证明了此研究没有发表偏倚。
当纳入了足够数量的研究或病人时，几乎所有的亚组及敏感性分析均显示，与短期输注相比，延长输注给药方式有降低全因死亡率的趋势。分析包括了开放性试验研究、充分或非充分的随机数量、充分或非充分的分配隐藏、连续输注、服用抗生素、两组使用不同剂量或负荷剂量等，结果都表明了延长输注能显著降低死亡率。比如，碳青霉烯亚组的森林图同样证明了基于 PK/PD 优化碳青霉烯给药方案（延长输注），显著降低脓毒症患者的死亡风险（RR 0.67, 95% CI 0.49-0.91，图 2）。
图 1 抗假单胞菌β-内酰胺延长输注与短期输注后脓毒症患者死亡率的森林图
图 2 碳青霉烯亚组延长输注与短期输注后脓毒症患者死亡率的森林图
研究者认为抗假单胞菌β-内酰胺延长输注对降低脓毒症死亡率的效果也许比此篇 Meta 分析观察到的更好。原因如下：1. 纳入分析的一些 RCT 给短期输注组的患者使用了更高剂量的药物；2. 一部分纳入的 RCT 的治疗组与对照组均使用了较低剂量的哌拉西林/他唑巴坦（9-13.5 g)，远低于美国胸腔学会、美国传染病协会及生产商为医院内肺炎、中性粒细胞减少发热患者推荐的剂量（18 g）。
小结与展望
脓毒症患者延长输注抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素治疗的死亡风险比起短期输注降低了 30%。此次群体及敏感性分析表明延长输注抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素与降低脓毒症死亡率显著相关。尽管大多数研究仅包括了重症监护室的患者，但是不排除延长输注时间能使所有住院患者获益。由于较少 RCT 提到了临床治愈率，并且临床治愈率是一项比较主观的指标，所以此篇 Meta 分析暂时未发现延长输注时间能提高临床治愈率。因此，未来的研究需要进一步的探寻抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素延长输注与临床治愈率、患者年龄、脓毒症严重程度、肾功能以及自身免疫力等的关系。
点评专家：
山东省立医院呼吸内科主任 林殿杰教授
近年来，由于病原菌耐药性增加、最低抑菌浓度（MIC）升高以及新药研发缓慢，如何通过优化药物管理来发掘现有药物的抗菌潜力成为焦点问题。其中，基于药代动力学（PK）/药效动力学（PD）理论的延长输注给药策略对于提高时间依赖性抗菌药物临床疗效较为可靠。
多数β-内酰胺类的抗菌作用具有时间依赖性，因此，此类抗菌药物通常需要通过增加给药次数或延长输注时间来增加 fT＞MIC 以提高疗效。临床上，常用β-内酰胺类治疗脓毒症患者，这些患者的病理生理状态，例如肝肾功能不全、组织低灌注、免疫功能失调、进行肾脏替代治疗等诸多因素会导致药物的 PK/PD 参数发生改变，如果拘泥于常规的间断性给药方式，往往疗效欠佳。多项临床前和临床 PK/PD 研究表明，β-内酰胺类药物的延长输注或连续输注有利于增加药物的暴露时间，从而获得更优的临床结局。
在追求疗效的同时，还应兼顾减少细菌耐药的发生。近年来，防耐药突变浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）等概念引起越来越多的关注。延长输注时，应通过调整药物剂量，尽可能避免峰浓度落在 MSW 之内，且不可超过最低毒性剂量；或者通过联合用药以缩小甚至关闭 MSW，抑制耐药突变菌扩增与富集。因此，在制定治疗方案时需从抗生素剂量、给药途径、给药间隔和疗程等多个维度进行决策，如何在提高临床疗效和减少毒副作用之间达到平衡值得临床医生审慎思考，也需要更多研究数据帮助判断与权衡。
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