血培养是检测菌血症或真菌血症最敏感的方法，然而，血液标本的采集和处理过程都有可能导致标本污染，表皮葡萄球菌是常见的污染菌之一。如何区分致病菌与污染菌是临床医师常常遇到的问题，我们分享一例致病表皮葡萄球菌的案例希望能对大家有所帮助。
病历资料
患者 男，32 岁，主诉「发热、头晕半月」 于 2017 年 7 月 25 日收入院。
患者于半月（2017-07-10）前无明显诱因出现发热，体温 37.6℃，伴头晕，无恶心、呕吐，未重视。12 天（2017-07-13）前出现高热，体温最高达 39.5℃，伴畏寒、寒战、头晕不适，摇头时头晕明显，于当地县医院就诊，抽取血培养，给予退热药物对症治疗（具体不详）。11 天前（2017-7-14）到哈尔滨医科大学附属第二医院住院，仍发热，每日出现 2 次体温高峰，均达 39℃ 以上，峰值时间为凌晨 1 点至 3 点、晚上 8 点左右，口服退热药物后体温可降至正常。查血常规：WBC 17.5×109/L，N84.6%，RBC4.34×1012/L，HGB 124 g/L，PLT218×109/L，PCT0.13ng/ml，肝肾功正常。心脏彩超：主动脉瓣机械瓣置换术后，现机械瓣功能正常，机械瓣膜口轻度反流，二、三尖瓣轻度反流，左房轻大，左心功能正常。胸部 CT 及上腹部彩超未见明显异常。予「哌拉西林他唑巴坦 4.5 g q12 h+左氧氟沙星 0.2 bid」静滴治疗效不佳。8 天前（2017-7-17）县医院及哈医大二院血培养结果均回报耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），更改为「万古霉素 1.0 q12 h+替考拉宁 200 mg qd」静滴 6 天，患者仍发热，伴头晕不适，每日 1-2 次体温高峰，峰值 38.6℃ 左右。为进一步诊治来我院住院。自发病以来，精神、食欲欠佳，大小便如常，体重无明显变化。
既往史
2017 年 3 月 14 日在北京安贞医院因「主动脉瓣狭窄」行「主动脉瓣机械瓣膜置换术」，术后恢复良好，一直口服华法林 3.75 mg qd 治疗，INR 控制在 2.5-3。否认其他病史。
入院查体
T 37.0℃,P 117 次/分,R 20 次/分,Bp 129/55 mmHg。神志清，口唇无紫绀，咽无充血，前胸正中见一陈旧手术疤痕，愈合好，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心率 117 次/分，心音有力，律齐，主动脉瓣听诊区闻及「哒哒」金属音，无心包摩擦音，腹软，无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。
初步诊断
发热原因待诊：1、感染性心内膜炎？2、主动脉瓣机械瓣置换术后。
诊疗经过
入院后给予万古霉素 1.0 g q12 h 治疗，仍发热，体温最高达 39.6℃，伴畏寒，无寒战，每日峰值 2 次，多于早晨及凌晨达峰，于体温峰值时多部位同时抽取血培养。入院查血常规：白细胞总数 13.43*109/L、中性粒细胞总数 11.21*109/L、红细胞 4.17*1012/L、血红蛋白 116 g/L、血小板 208*109/L。快速 C-反应蛋白 63 mg/L，红细胞沉降率 34 mm/h，降钙素原 0.42ng/ml，生化大致正常。心电图示：窦性心动过速。颅脑 CT 未见明显异常。入院第 2 天首次抽取的血培养报警（双瓶报警，报警时间 16.6 小时）提示 G+球菌。第 3 天，第二次抽取的血培养再次提示 G+球菌，报警时间 23.8 小时。7 月 27 日心脏彩超：主动脉瓣置换术后，人工主动脉瓣赘生物形成可能（约 13 mm×8 mm），人工主动脉瓣少量瓣周漏可能，室间隔厚度正常上限。考虑感染性心内膜炎诊断明确，结合外院两次血培养结果为耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、我院两次血培养提示 G+球菌（报警时间均<24 小时），7 月 27 日更改抗感染治疗方案为达托霉素 500 mg Qd。7 月 28 日两次血培养结果均为耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），万古霉素 MIC 值 2。
最终诊断
感染性心内膜炎，主动脉瓣赘生物形成，主动脉瓣机械瓣膜置换术后，瓣周漏（少量）。
讨论
血培养是用来确诊血流感染最为直接和明确的方法之一，尽早获得准确的血培养结果，明确感染部位并及时进行恰当的抗感染治疗，有助于明显改善患者预后 [1]。但是血培养从标本采集到实验室最终报告，中间有许多环节，若操作不当很容易污染标本，干扰临床判断 [2]。血培养污染的常见菌主要是凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）、革兰阳性芽孢杆菌、棒状杆菌和痤疮丙酸杆菌等，而 CoNS 中表皮葡萄球菌占 31.30%，人葡萄球菌占比 32.41%[3]。表皮葡萄球菌为常见的污染菌之一，血培养阳性是否具有临床意义呢？CoNS 是人类皮肤共生菌群的主要成分，可定植于异物表面形成细菌生物膜，因此易在人工心脏瓣膜、起搏器、心脏除颤器、心室辅助装置、血管内导管或其他异物的患者中发生感染，是人工瓣膜感染性心内膜炎（prosthetic valve endocarditis，PVE）第 2 常见的病原学（第 1 常见的病原学为金黄色葡萄球菌），尤其是术后第 1 年内的 PVE[4]。术后第 1 年内导致 PVE 的 CoNS 几乎全是表皮葡萄球菌，且 80% 以上为甲氧西林耐药。对于难于区分的污染菌与致病菌，如果在不同静脉穿刺部位采集的多个血标本中观察到相同的微生物，则属于致病菌的可能性增加；如果细菌首次生长出现在血培养 72 小时之后，则应怀疑为污染。该患者院内院外多次血培养结果均为表皮葡萄球菌，且我院的两次血培养报警时间均小于 24 小时，因此，考虑表皮葡萄球菌为致病菌。
感染性心内膜炎是一种发病率较低（年发病率约 3-7/100000 人），但死亡率较高的特殊感染 [5]。PVE 是指发生在植入的人工瓣膜上的感染，是心瓣膜置换术后发生的一种极为凶险并发症。手术后最初 3 个月发病风险最高，术后 6 个月风险持续较高，从术后 12 个月开始，发病率逐年下降。与机械瓣相比，生物瓣膜晚期感染率更高。人工瓣膜的感染通常起源于瓣膜表面所形成的无菌性血栓赘生物，该赘生物在由牙周炎、皮肤伤口感染或血管内植入污染物导致的一过性菌血症时发生感染从而形成 PVE。而缝合口及缝合环下游血液返流区附近最易聚集血栓，故此处为机械瓣 PVE 的好发区域。炎性瓣周漏、瓣周脓肿、感染侵袭瓣膜临近组织是此类 PVE 最常见的病理改变。
除了发热等感染相关临床表现等，PVE 并发症也可作为起病症状，尤其是栓塞性并发症（脑栓塞、脾栓塞）和心脏并发症（心力衰竭）。PVE 临床表现多样化，人工瓣膜置换术后有发热表现应警惕有发生感染性心内膜炎的可能。早期行血培养+药物敏感试验，连续 3 次血培养，阳性率较高。但血培养阴性不能排除该病的诊断，其可能与抗生素的使用、感染细菌的种类、抽血时机和培养方式等有关。超声心动图在诊断上有重要价值口，它能清晰辨认瓣周赘生物、瓣环脓肿和人工瓣瓣周漏。
根据 ESC 2015 年指南 [6]，PVE 患者病原学为甲氧西林耐药的葡萄球菌时，推荐万古霉素联合利福平和庆大霉素治疗，但该患者万古霉素 MIC 值为 2，且曾使用万古霉素治疗，效果不佳，因此，我们选用了达托霉素。心功能不全、感染难以控制和栓塞高风险是感染性心内膜炎患者的手术指征，而人工瓣膜赘生物＞10 mm，是发生栓塞的高危因素之一。此患者为耐药葡萄球菌感染，初期抗感染治疗效果不佳，且赘生物＞10 mm（13 mm×8 mm），并出现瓣周漏，具有手术指征，因此患者诊断明确后即转院至安贞医院行手术治疗。
PVE 死亡率高，应早期诊断、适时手术，内、外科联合治疗是成功的关键，延误手术时机会导致严重的后果，掌握好再次瓣膜置换的手术时机可大大降低死亡率。
参考文献
1. 陶黎黎，胡必杰，周春妹，等．3644 瓶阳性血培养病原菌分析及双份血培养意义评价 ［J］．中华医院感染学杂志，2010，20（2）：258-261．
2. 叶应妩，王毓三，申子瑜．全国临床检验操作规程 [M] 3 版．南京：东南大学出版社，2006．
3. 任宝军，程 卓，刘德华，等.2013-2015 年血培养阳性标本污染情况分析 [J]. 国际检验医学杂志，2017,38（8）1072-1076.
4. Chu VH, Miro JM, Hoen B, Cabell CH, et al.Coagulase-negative staphylococcal prosthetic valve endocarditis--a contemporary update based on the International Collaboration on Endocarditis: prospective cohort study. Heart. 2009;95(7):570.
5. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective Endocarditis in Adults: Diagnosis, Antimicrobial Therapy, and Management of Complications: A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association. Circulation, 2015, 132(15): 1435-1486.
6. Linhartová K, Beneš J, Gregor P. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. Summary document prepared by the Czech Society of Cardiology [J]. Cor Et Vasa, 2016, 58(1):e107-e128.
