研究背景
医院内肺炎（NP）是脑出血（ICH）患者的常见并发症，会导致死亡率升高，当提及抗生素治疗时，β-内酰胺类仍是治疗的基础。美罗培南因良好的耐受性且具有广泛的抗菌谱也经常被应用。
美罗培南是一种时间依赖性抗生素，主要经过肾脏排泄。但 ICH 患者容易发生急性肾损伤，当患者发生诸如心输出量增加、主要脏器血流增加等生理变化时，会增加肾灌注，从而导致肾脏清除率增加，经肾脏排泄药物的清除率也随之增加。但目前尚无相应的药代动力学（PK）数据来指导 ICH 合并 NP（NP-ICH）患者的美罗培南用药。因此，本研究旨在确定，广泛应用于急诊内科的美罗培南用药剂量（1 g q8 h，2 h 输注）是否同样适用于 NP-ICH 患者的治疗。
研究方法
2015 年 11 月-2016 年 2 月，研究纳入了蚌埠医学院第一附属医院急诊科的 11 例患者。入组标准为：（1）年满 18 岁；（2）ICH 合并 NP 诊断明确；（3）经 Cockcroft-Gault 公式计算，入院时估算肌酐清除率（CrCl）＞50 mL/min。如果患者处于妊娠期或对碳青霉烯类药物过敏则被排除。所有患者在给药适当间隔后采集血样，使用高效液相色谱法（HPLC）测定血浆中的美罗培南浓度，应用 WinNonlin 软件计算 PK 参数，并通过蒙特卡罗模拟计算目标达成率（PTAs）。
研究结果
入组的 11 例患者中，5 例为男性，6 例为女性，平均年龄为 58.73±11.89 岁。与入院时相比，4、6 和 8 号患者的 CrCl 明显升高，说明其肾脏清除率增加；而 10 和 11 号患者 CrCL 明显下降，考虑急性肾损伤。11 例患者使用美罗培南（1 g q8 h，2 h 输注）后，其血浆美罗培南浓度如图 1 所示，各自的 PK 参数如表 1 所示。
血药浓度大于最小抑菌浓度的时间（T＞MIC）是重要的药代动力学（PK）/药效动力学（PD）参数，最佳杀菌活性通常需要至少达到这一参数的 40%（≥ 40%T＞MIC），对于严重细菌感染的患者，可高达到这一参数的 100%。基于上述 PK 参数（CL 和 t1/2），进行蒙特卡洛模拟计算不同 MIC 下的%T>MIC（表 2）。在 40%T＞MIC 的目标下，通常的给药方案（1 g q8 h，2 h 输注）可以对 MIC ≤ 4 μg/mL 的病原体达到良好的覆盖率（99.51%）；在 80%T＞MIC 或 100%T＞MIC 的目标下，通常的给药方案仅可对 MIC ≤ 1 μg/mL 的病原体达到良好的覆盖率（＞90%）。
小结
NP-ICH 患者常引起肾脏清除率和经肾脏排泄药物的清除率增加，从而导致抗生素治疗达不到有效的浓度，PK/PD 参数有助于 NP-ICH 患者选择合适的美罗培南方案。在 40%T＞MIC 的目标下，通常的美罗培南给药方案（1 g q8 h，2 h 输注）可以对 MIC ≤ 4 μg/mL 的病原体达到良好的覆盖率。然而，当难治性感染需要更高的目标（80%T＞MIC 或 100%T＞MIC）时，应用美罗培南时可能需要更大剂量，延长输注，更短给药间隔和/或联合治疗。
点评专家：
杨毅，主任医师重症医学科一
国内重症医学知名专家，主任医师，博士生导师。现任东南大学附属中大医院重症医学科主任、东南大学医学院重症医学系副主任，全国重症医学科医疗质量控制中心副主任、江苏省重症医学科医疗质量控制中心副主任。目前担任中华医学会重症医学分会常务委员兼秘书长，江苏省医学会重症医学分会侯任主任委员，中国微循环学会休克专业委员会副主任委员，江苏省医学会创伤医学分会副主任委员，江苏省中西医结合学会急症医学分会副主任委员、南京医学会重症医学分会副主任委员。
荣获江苏省「六大高峰」人才、江苏省医学重点人才、江苏省卫生行业先进个人。 在休克的发病机制与治疗及器官功能衰竭与功能重建的临床和基础研究有深厚的造诣。先后主持承担国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等市厅级以上科研项目 10 余项；先后获得中华医学奖、江苏省医学科技奖、江苏省科技进步奖等省部级以上科研奖励 10 余项；发表论文百余篇，SCI 收录 30 余篇。
黄英姿，主任医师重症医学科一
医学博士。现为东南大学附属中大医院重症医学科主任医师、硕士生导师。现任中华医学会灾难医学分会青年委员、江苏省急诊医学会委员、秘书，江苏省医学会灾难医学分会委员、南京医学会急诊分会副主任委员。 对急性呼吸窘迫综合征、严重感染、感染性休克、急性心功能衰竭、急性肾功能不全、急性肾功能衰竭具有独到的诊治经验。
近 3 年来在国外和国内核心期刊发表论文 10 余篇，SCI 收录 4 篇；主持或参与省部级课题 2 项，获得江苏省医学新技术引进奖一等奖 1 项，二等奖 1 项，2010 年获得中华医学科技奖三等奖 (排名第三)、江苏医学科技奖三等奖 (排名第二)。
主任点评：
院内获得性肺炎是脑血管病患者最常见的并发症。脑血管病变患者由于意识状况差、呼吸道自洁能力降低和体位受限等原因，院内获得性肺炎的发病率很高。院内获得性肺炎阴性菌，尤其是多药耐药的阴性菌是主要的病原菌。在积极做好气道引流的基础上，抗生素的选择和使用是非常关键的。碳青霉烯类抗生素因良好的耐受性、广谱的抗菌活性和相对低的细菌耐药率是临床医生面对重症感染患者的重要选择。
β内酰胺类药效相关参数为游离抗菌药物的%T >MIC，即%fT >MIC。不同种药物% T>MIC 靶值不同；同一药物对不同病原菌的% T>MIC 靶值亦存在差异；同时，由于药物在各组织的穿透力不同，同一药物对不同感染部位% T>MIC 靶值也有差别。一般情况下碳青霉烯类药物% T>MIC 靶值为 40%～50%；对于多重耐药菌或重症感染，研究证实%T >MIC 越高疗效越好，甚至有时需要%T >4～5×MIC。需增加给药次数、延长输注时间、甚至适当提高给药剂量以提高碳青霉烯类药物的%T>MIC，达到优化治疗的目的。研究显示对碳青霉烯类敏感性下降的菌株 (MIC 4～16 mg/L)，通过给予充足碳青霉烯剂量，延长静脉滴注时间 (美罗培南 3 h) 增加%T＞MIC。
美罗培南是临床常用的碳青霉烯类抗生素，属于时间依赖性抗生素，蛋白结合率低 (仅 2%)，分布容积不大 (0.17～0.29L/kg)，T1/2 约 1 小时，主要经过肾脏排泄，70% 的美罗培南以原型从尿中排泄。美罗培南的常规剂量为 1 g/次，2～3 次/d，静脉滴注，广泛耐药的革兰阴性菌感染或中枢神经系统感染，美罗培南的剂量可增至 2.0 g/次，1 次/8 h，静脉滴注。鉴于美罗培南的稳定性较好，对于重症感染患者可采用 2 g 负荷剂量静脉滴注，延长滴注时间（3～4 h），或 3～4 g，24 h 连续滴注来提高临床疗效，且细菌学疗效更优。
更多重症感染内容，请点击查看 聚焦重症感染 专题。
