以DAA为基础的多种方案可用于慢性肾脏病患者丙肝治疗

2018-10-13 02:05 来源:丁香园 作者:kidney1234567
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来自意大利 Maggiore 医院肾脏科的 Fabrizio Fabrizi 和 Piergiorgio Messa 医生在近期的 CJASN 杂志上发表了一篇关于伴有丙肝病毒(HCV)感染的慢性肾脏病(CKD)患者的治疗进展方面的综述。我们一起来学习一下相关内容。

全世界范围 HCV 感染的估测发病率是 3%,在长期透析的患者中很常见。DOPPS 研究发现,在发展中国家中 HCV 患者的比例是 7.5%(5762/76689)。持续 HCV 感染的患者有进展至肝硬化和肝癌的风险。近期的证据显示慢性 HCV 感染可能造成除肝脏以外多个器官和系统的严重后果。

在 CKD 患者中,慢性 HCV 的肝外活动性可以解释 HCV 感染和肾功能下降之间的关系。一项纵向研究的荟萃分析(纳入 9 项研究共计 1947034 位患者)证实了在普通人群中血清学 HCV 抗体阳性与较高的 CKD 发病率之间的关系(HR 1.43,95%CI 1.23~1.63,P<0.001)。此外,以干扰素(IFN)为基础的治疗方案能够在伴或不伴糖尿病的人群中延缓 CKD 进展或降低 CKD 的发病率。

有多种假设来解释 HCV 造成的肾脏损害,比如由 HCV 诱导的在肾脏水平的亚临床免疫复合物沉积或动脉粥样硬化加速。同样,慢性 HCV 通过多种直接或间接的生物学机制能促进动脉粥样硬化(图 1)。

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HCV 被纳入了维持性透析患者死亡的非传统性危险因素。一项纳入了 145,608 名患者的临床研究的荟萃分析显示,血清 HCV 抗体阳性是长期透析患者死亡的一项独立而显著的危险因素(HR 1.35,95%CI 1.25~1.47,P<0.01)。血清 HCV 抗体阳性的透析患者生存率较低的原因与多种因素相关,包括更高的心血管风险。

Fabrizio Fabrizi 和 Piergiorgio Messa 等在透析人群中对血清 HCV 抗体阳性对心血管风险影响的更新分层分析显示,HCV 感染对心血管死亡率的校正 HR 是 1.21(95%CI 1.06~1.39,P<0.01)。这项证据来源于总共纳入了 91916 名患者的四项大型调查。在肾功能正常的患者和透析患者中都证实了 HCV 与心血管风险增加之间的强力关联。

HCV 抗体阳性的患者较高的心血管风险可能源于脂肪肝和胰岛素抵抗,导致了伴内皮功能不全的慢性和全身性炎症状态(图 1)。此外,胰岛素抵抗和肝脂肪变性可能导致代谢综合征的其它成分(如动脉高血压和血脂异常)的发生。

所有这些数据结果都要求对这些 HCV 抗体阳性的 CKD 患者进行抗病毒治疗,而不论其肝纤维化的分期或是否为肾移植的候选人。以前是用干扰素和利巴韦林治疗 HCV,这两种药物都是经过肾脏排泄的,在肾功能受损的患者中需要减量应用。以干扰素为基础的方案的效果较差,透析患者中的不良反应率较高。因此 DOPPS 报道在 HCV 抗体阳性的常规透析患者中,使用以干扰素为基础治疗方案的比例很低(<5%)。此外,干扰素为基础的方案与肾移植后较高的移植物排斥反应也有关.。

最近治疗丙肝的策略已经发生了革命性的变化,靶向于 HCV 特异性非结构蛋白的直接作用的抗病毒药物(DAA)的引入导致了丙肝病毒复制和感染的中断。根据作用机制和治疗靶点将其分为 4 种类型,分别是:非结构蛋白 3/4A(NS3/4A)蛋白酶体抑制剂、NS5B 核苷聚合酶抑制剂、NS5B 非核苷聚合酶抑制剂和 NS5A 抑制剂。DAAs 将 HCV 变为了可治愈的感染,并包含了一些难以治疗的患者人群,比如伴 CKD 的患者、伴有混合性冷球蛋白综合征的患者、晚期肝脏疾病的患者和移植后的受者。

虽然早期 CKD 患者(eGFR ≥ 30 ml/min/1.73m2)可以接受任意一种获批准的 DAA 为基础的治疗,但是晚期 CKD 患者(eGFR< 30 ml/min/1.73m2)和透析患者只能接受其中的 3 种 DAA 为基础的治疗。

在晚期肾功能不全患者中开展的第一项有关 DAAs 的安全性和有效性的研究如下:是一项纳入 224 名 HCV 基因型 1 型患者的 3 期随机双盲研究。口服 elbasvir(NS5A 抑制剂)和 grazoprevir(NS3/4A 蛋白酶体抑制剂)的复方制剂 12 周,结果立即治疗组有持续的病毒应答,并且 99% 是强化药代动力学人群。不良事件的发生率在立即治疗组和延迟治疗组相似(76% 和 84%)。

在晚期肾脏病患者中能产生较高的持续病毒应答率的另一项推荐治疗是 PrOD 方案(ritonavir 利托那韦与增强的帕利他韦 paritaprevir 的复方制剂、奥比沙韦 ombitasvir 和达沙布韦 dasabuvir),对 HCV 基因型 1b 型的患者给药 12 周。对 HCV 基因型 1a 型感染的患者,建议联合给予 PrOD 和利巴韦林作为优化治疗方案。

RUBY 研究是一项单臂多中心研究,共纳入 20 例患者,研究 PrOD 方案联合或不联合利巴韦林在 HCV 基因 1 型感染的 CKD4-5 期(包括血透)患者中的有效性和安全性。结果发现持续性病毒应答率是 90%(18/20)。

EXPEDITION-4 试验是最近一项评价 DAAs 在严重肾功能损害患者中活性的多中心、开放标签、3 期的临床研究。纳入之前曾接受过或未接受过抗丙肝病毒治疗的代偿性肝硬化患者。在 104 名慢性 HCV 基因型 1~6 型感染且处在 CKD4~5 期的患者中,评价了 glecaprevir(NS3/4A 蛋白酶体抑制剂)和 pilbrentasvir(NS5A 抑制剂)的复方制剂给药 12 周的安全性和有效性。持续性病毒应答率是 98%(102/104),在 24% 的患者中报道了严重不良事件。但这些不良事件都不是药物相关性的。

Sofosbuvir 是一种丙肝病毒 NS5B 聚合酶的核苷酸类似物抑制剂,由肾脏清除,未批准用于 eGFR<30 ml/min/1.73m2的患者中。Sofosbuvir 奠定了当前最新抗 HCV 治疗方案的历程碑。治疗 HCV 合并晚期 CKD 患者这一不断增长的需求使得有些临床医生开始在晚期 CKD 患者中处方 sofosbuvir。根据近期一项荟萃分析(纳入 11 项临床研究共计 264 名患者)的结果显示,停止抗病毒治疗 12 周后的持续病毒学应答为 89%(95%CI 82%-95%)。

在 HCV 伴肾功能受损的患者中应用包含 sofosbuvir 的方案的有效性和安全性在 HCV 治疗性注册登记和网络研究中进行了评估,这是一项纵向观察性研究,1789 名慢性丙型肝炎的患者来自于教学医院和社区中心,小部分(73 名)患者有肾功能受损(eGFR<45 ml/min/1.73m2)。与 eGFR>45 ml/min/1.73m2的患者相比,eGFR<45 ml/min/1.73m2的患者更多的有贫血和肾功能恶化。目前正在慢性 HCV 感染的透析 ESRD 成人患者中进行一项 2 期临床试验来评价 ledipasvir/sofosbuvir 的有效性和安全性(Clinical Trials.gov identifier:NCT03036839)。

关于在晚期 CKD 中予以 DAAs 的关注点还包括药物之间的相互作用(晚期 CKD 患者在家通常需要服用大量药物)的风险和乙肝病毒重新激活的风险(受到美国 FDA 警告)。在 HCV 感染的肾移植受者中给予 DAA 治疗的最佳时机的选择又是另一个问题。

在肾移植前清除 HCV 能阻止肝脏疾病的进展,降低移植后病毒持续存在的风险(新发糖尿病、HCV 相关性肾小球肾炎和移植后肾小球病)。然而目前 HCV 阳性的肾脏利用率偏低。美国注射毒品的人数日益增加,使得 HCV RNA 阳性的供者人数增多。在一些小型临床试验中,来自 HCV 阳性供者的移植可能缩短移植手术的等待时间。在一些小型临床试验中,在 HCV 阴性的受者中使用 HCV 阳性的移植物有比较良好的结果,但值得进一步研究。

总之,HCV 的治疗选择在过去的 5 年里有了迅猛的进展,目前在晚期 CKD 患者中有多种选择。将来的研究需要阐述清楚在肾脏病患者中使用 DAA 治疗清除 HCV 对患者结局和生存率的影响。

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编辑: 徐德宇

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