背景
过去的十年中，耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌（CR-KP）感染在世界范围内的流行增加，发病率和死亡率极高，尤其常见于血流感染（BSI）的患者。有一些研究显示，相比单药治疗的死亡率（40%-80%），接受联合疗法的患者死亡率更低（0-40%）。最近研究也证实，联合疗法带来的积极影响显著，主要体现在高死亡风险的患者上。
在不同的联合疗法中，包含碳青霉烯类药物的方案展示出更佳的结果。一项意大利的多中心研究纳入了 661 例 CR-KP 感染的患者，基本确定了碳青霉烯类药物在 MIC ≤ 8 mg/L 的菌株中的保护作用，这部分菌株占总体的 30%。相反，为控制 CR-KP 的高流行，一些研究者提倡无碳青霉烯类药物方案，以减少碳青霉烯类药物在感染控制及抗生素管理中的使用。
为了评估在碳青霉烯类高度耐药的 CR-KP BSI 患者队列中，有或没有高剂量碳青霉烯类药物的联合治疗对 14 天死亡率的影响，本研究对意大利 CR-KP 感染并选择接受联合疗法的 BSI 患者队列进行了事后分析。含碳青霉烯类药物的联合方案的倾向评分用于矫正生存分析。
材料与方法
对一项多中心、观察性队列研究进行事后分析，筛选 2010 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间在意大利六所大型三级教学医院住院的所有成人（≥ 18 岁）CR-KP 感染患者，并纳入接受联合疗法治疗的单微生物 CR-KP BSI 感染患者。多次血培养（BC）阳性时，仅在第一次 BC 阳性时纳入。CR-KP BSI 定义为在具有临床症状和/或全身性炎症反应综合征的患者 BC 中分离出 CR-KP 菌株。
脓毒性休克被定义为经容量替代治疗后仍出现器官功能障碍和持续性低血压的脓毒症，联合疗法被定义为包括两种或两种以上抗生素的方案，其中至少一种抗生素显示出针对来自 BC 的 CR-KP 分离物的体外活性。恰当的经验性抗生素治疗被定义为在 BC 的 48 小时内开始使用至少一种具有体外活性的药物治疗，并给予足够剂量的治疗。为了分析 14 天死亡率的危险因素，研究对死亡者和存活者进行比较。倾向评分（接受碳青霉烯类药物联合疗法的概率）应用以碳青霉烯类药物使用作为结果变量的多元回归模型计算。P＜0.05 表示有统计学差异。
结果
根据研究标准将 595 例患者纳入分析，所有菌株均产生肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶（KPC），大多数为 KPC-3，其中 77% 的菌株碳青霉烯 MIC ≥ 16 mg/L。共 428（71.9%）例患者接受包含碳青霉烯的联合治疗，其中包括美罗培南高剂量输注（6 g/d）和延长输注（每次输注持续 3 h）。其余 167（28.1%）例患者接受不含碳青霉烯的联合治疗。多变量 COX 回归分析显示，Charlson 合并症指数、BSI 发作时出现脓毒性休克、耐黏菌素分离株与 14 天死亡率独立相关，而外科住院是一个保护因素。
此外，包含碳青霉烯类药物的联合疗法（HR0.69,95%CI 0.47-1.00，P = 0.05）在最终模型中作为保护因素被保留，但具有临界意义。根据倾向评分进行调整后，包含碳青霉烯类药物的联合疗法仍被保留（HR0.64,95%CI 0.43-0.95，P = 0.03）。根据碳青霉烯 MIC 对模型进行分层后可以看到，对于 MIC ≥ 16 mg/L 的菌株使用高剂量碳青霉烯类药物联合疗法可获益。（图 1）
图 1 不同碳青霉烯 MIC 菌株的累积生存率 COX 回归分析
CMT：含美罗培南的联合疗法，0 表示不是，1 表示是。图 A 和图 B 分别表示患者 CR-KP BSI 发作后接受或不接受美罗培南联合治疗 14 天的累积生存率，并对 COX 回归分析中所有协变量及倾向评分进行调整。根据美罗培南 MIC ≤ 8 mg/L（图 A）和美罗培南 MIC ≥ 16 mg/L（图 B）对模型进一步分层，将是否联用美罗培南作为变量的最终 HR 为 0.63，95%CI 0.41-0.96，P = 0.03
讨论
这是第一个评价联合疗法（含或不含高剂量美罗培南）治疗 CR-KP BSI 患者疗效的研究，应用了倾向评分避免人口差异对研究的影响。研究佐证了先前的研究中高剂量碳青霉烯类作为联合疗法的基础对治疗 CR-KP BSI 的获益。由于研究旨在评估美罗培南用于耐碳青霉烯菌株感染中的疗效，研究选用的联合疗法至少包括一种体外活性药物合，这是考虑到临床医生通常基于体外药敏试验选择与美罗培南联合。
然而，美罗培南的使用仍然是多变量模型中的保护性因子，在矫正倾向评分的分析后，包含碳青霉烯的联合疗法仍被保留。此外，本研究根据美罗培南 MIC 对多变量模型进行了分层，观察到高剂量美罗培南联合疗法在治疗美罗培南 MIC ≥ 16 mg/ L 菌株上的获益，这部分菌株占整体菌株的 77%。这可以通过最近的研究来解释，该研究表明美罗培南的高剂量/延长输注方案可以达到美罗培南 MIC 高达 32-64 mg/L 的 CK-KP BSI 患者的药代动力学/药效学靶标。
小结
在接受联合治疗的 CR-KP 血流感染患者中，即使对于碳青霉烯高度耐药的患者，使用高剂量碳青霉烯类药物似乎也可以获得更好的结果。
点评专家
唐可京 中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任兼感染科副主任
医学博士，副主任医师，硕士生导师，美国范德堡 (Vanderbilt) 大学医学中心访问学者，美国德州大学西南医学中心 (UTSW) Harold C. Simmons 综合癌症中心访问科学家。
广东省医师协会呼吸科医师分会 常务委员，感染与重症专业工作组副组长、中国医师协会呼吸医师分会 肺癌工作委员会委员、广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会 副主任委员、广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会 副主任委员、广东省胸部疾病学会呼吸康复专业委员会 常务委员、广东省医学会呼吸病学分会 委员，COPD 学组成员、广东省女医师协会肺癌专业委员会 委员、广东省中西医结合学会 COPD 专业委员会 委员
在 Clinical Cancer Research、Chest、Respirology、《中华内科杂志》、《中华结核和呼吸杂志》、《中华医院感染学杂志》等医学期刊上发表第一作者或通讯作者论著 40 余篇；是 Clinical Respiratory Journal等杂志的特邀审稿专家。
匡煜坤，主治医师
广东省胸部疾病学会呼吸康复专业委员会委员、广东省临床医学学会-呼吸病学专业委员会第一届青年委员、广东省医学会罕见病学分会第一届委员会呼吸病学组成员。
目前主要研究方向：肺癌，肺部感染性疾病，介入性肺脏病学。
点评：
随着碳青霉烯类抗菌药物的不合理使用增多，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CR-KP）在过去的二十年间，逐渐在世界范围内流行，其预防和感染控制难度大，病死率高，已成为院内感染患者死亡的独立危险因素，给临床治疗和感染控制带来了极大的困难。
CR-KP 的耐药机制复杂多变，主要包括产生多种碳青霉烯酶，产 ESBLs 或 AmpC 酶合并外膜孔蛋白变异，使抗菌药物渗透障碍；基因变异导致药物作用靶位改变；以及主动外排泵系统的亢进作用等。其中，碳青霉烯酶包括 KP 碳青霉烯酶（KPC）、新德里金属蛋白酶（NDM）、VIM 金属酶和苯唑西林酶（OXA 酶）等。目前国内主要流行的是 KPC。
现阶段，可用于治疗 CR-KP 的药物极少。体外药物敏感试验显示，产 KPC 菌株仅对替加环素、多粘菌素、磷霉素等药物有较高的敏感性。最近出现的阿维巴坦的复合制剂也可能是应对 CR-KP 的新药。现已提出几种治疗 CR-KP 感染的策略。其中，已有多项研究表明，联合抗菌药物治疗优于单药治疗，既可改善杀菌活性，又可抑制耐药性出现，还可克服个别药物的药代动力学弱点。一些研究显示，这些不同的药物联合方案中，以碳青霉烯为基础的联合方案的预后更佳。
本文的研究纳入意大利 6 家大型教学医院 595 例接受抗菌药物联合治疗的 CR-KP 血流感染患者，其中，77% 分离株碳青霉烯 MIC ≥ 16 mg/L。研究通过析因分析及多变量 Cox 回归分析，发现即使存在高水平碳青霉烯类耐药（MIC ≥ 16 mg/L），以高剂量美罗培南为基础的联合治疗组患者 14 天死亡率更低。根据倾向性评分矫正后，高剂量美罗培南联合治疗的保护作用更加明显。然而，我们需要进一步的研究，特别是临床试验，来确定碳青霉烯类药物有效治疗的碳青霉烯类耐药水平节点。
除此之外，根据药物敏感试验结果，我们也可以选择包括替加环素、氨基糖苷类、磷霉素、多粘菌素、氟喹诺酮类等药物进行联合配伍。值得注意的是，抗菌实施后还需密切关注患者病情变化及治疗反应，根据新的可靠的药敏试验结果调整临床治疗方案。
有研究指出，医务人员双手、医疗器械和环境表面可直接传播耐药菌株。因此，除了合理使用抗菌药物，我们还需规范医疗操作步骤，控制肺炎克雷伯菌的耐药状态，同时注意病区内与病区间预防措施的实施，避免此类病菌的院内传播和不断演变。
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