流感病毒通过在上皮细胞、抗原提呈细胞复制，促进 IFN 产生，并刺激产生趋化因子和促炎因子。病毒载量与炎症反应水平相关，病毒载量高激活 IFN-α/β，促进炎性反应，导致免疫损伤。以 H1N1 和 H7N9 禽流感病毒感染为例，病理检查常显示肺急性渗出性炎症改变，肺出血、弥漫性肺泡损伤和透明膜形成等。
2018 年，恰逢人类梦魇的 1918 年西班牙大流感至此 100 年。据最新统计，每年全球死于流感人数约 65 万。1997 年的 H5N1 禽流感，病死率高达 60%，而 2013 年 H7N9 禽流感，病死率也高达 40%。面对如此高的病死率，下一次可能出现的流感大流行，我们将如何应对？
在此次国家卫健委部署流感防控工作的会议中，来自中日友好医院呼吸与危重症医学科的曹彬教授讲解了《流感重症、危重症医疗救治要点》。
什么样的人容易发生重症流感？
根据国家卫健委发布的《流行性感冒诊疗方案（2018 年修订版）》，以下几种人群容易发生重症流感：
首先是年龄＜5 岁的儿童和 ≥ 65 岁的老人易发生重症流感。其中，年龄＜2 岁的婴幼儿更容易发生严重的并发症。
其次，伴有以下疾病或状况的人群更容易发生重症流感：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病 (高血压除外)、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、免疫功能抑制 (包括应用免疫抑制剂或 HIV 感染等致免疫功能低下) 等。
另外，肥胖者 [体重指数 (BMI)＞30 kg/m2]、妊娠及围产期妇女也容易出现重症流感。
重症流感和危重症流感诊断要点
当出现以下情况之一，便可以诊断为重症流感：
1. 持续高热＞3 天，伴有剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛；
2. 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀；
3. 神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等；
4. 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现；
5. 合并肺炎；
6. 原有基础疾病明显加重。
当出现以下情况之一，便可以诊断为危重症流感：
1. 呼吸衰竭；
2. 急性坏死性脑病；
3. 脓毒性休克；
4. 多脏器功能不全；
5. 出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。
流感是致死性疾病
流感不是普通疾病，而是致死性疾病。目前，我国流行的流感主要有 H7N9、H5N1、H1N1 和 H3N2 等流感亚型。流感的病死率因亚型不同维持在 13.8%-52.7%。流感的病死率与氧合指数直接相关。在 H1N1 的研究报告中，按照氧合指数分类，重度 ARDS 患者病死率达到 48.4%；即使是 PaO2/FiO2 ≥ 300 mmHg 的病人，仍有 3.5% 的病死率。
图 1. 重症和危重症流感病死率
曹彬教授讲到，重症流感疾病进展迅速，常伴有呼吸窘迫综合症（ARDS）等多器官损伤。患者从早期流感症状，到并发 ARDS，急性肾损伤、淋巴细胞减少等情况仅需一周左右。而淋巴细胞减少，是患者继发院内感染的重要危险因素。根据相关研究，伴有淋巴细胞减少的患者入院 30 天内继发感染的发生率明显高于不伴淋巴细胞减少的患者。随着淋巴数的减少，发生院内感染的机会也明显增加。
图 2. 院内感染发生率与淋巴细胞减少程度
影响患者病情的另一个因素是治疗时间较晚。从我国 H7N9 数据库来看，患者从发病到开始抗病毒的平均治疗时间为 7.48 天，而发病 5 天内开始使用神经氨酸酶抑制类药物（NAIs）治疗的人，仅有 12.5%。由此可见，绝大多数患者均错过抗病毒治疗的最佳时间窗。
图 3. 患者治疗时间
患者出现危重症之后，高龄、酸中毒、重度 ARDS、急性肾损伤、呼吸相关性肺炎、大剂量激素的使用等原因，常常成为影响患者预后的危险因素。
重症、危重症流感患者的救治要点有哪些？
曹彬教授强调，应当成立多学科救治小组，集中力量进行救治。救治要点包括以下几个方面：
1. 早期诊断，尽早给予抗流感病毒药物治疗
流感 PCR 快速检测应当是重要手段，建议综合医院应当具备检测能力，将诊断关口前移。由于目前大部分医院没有 PCR 实验室，不具有开展流感确诊和分型的能力，而且检验科由于生物安全、人力成本等因素也不愿意开展流感检测，使送检标本到当地 CDC 检测需要 3 天时间，这就导致了流感患者的确诊时间较晚，也因此导致患者病情急剧加重。
在治疗方面，我国已经上市的抗流感药物主要有神经氨酸酶抑制类药物和金刚烷胺类药物。常用神经氨酸酶抑制剂类药物使用方法见下表，而金刚烷胺类药物耐药率高，不建议使用。
图 4. 抗病毒药物使用说明
根据相关研究，双倍剂量和两种 NAIs 联合并不能减少排毒时间，但是 NAIs 使用越早，病毒排毒时间越短。近些年，也有新型抗流感病毒药物上市：2014 年，法匹拉韦在日本上市（有限适应症）；2018 年巴洛沙韦相继在日本和美国上市（轻症流感）。最新研究显示，与安慰剂相比，巴洛沙韦可以明显缩短流感症状时间，而我国在关于法匹拉韦的相关研究中也看到了其显著的临床效果。
图 5. 抗流感药物及作用机理
2. 氧疗、呼吸支持和辅助治疗
应根据患者的低氧程度，选择不同的呼吸支持方式：
轻症患者可以采用鼻导管或面罩吸氧的方式进行氧疗。当患者出现中低度的血氧症时，可予以经鼻高流量吸氧（HFNC）或无创机械通气（NPPV）进行呼吸支持。对于呼吸衰竭等重症患者应进行严格保护性的机械通气。而对于极重度患者，在严格把握适应症的条件下可采取体外肺膜氧合（ECMO）治疗。
HFNC 可以帮助增加患者的舒适性和耐受性，帮助增加分泌物的引流和排除，同时也可以保证稳定吸入气体的浓度，产生 PEEP 效应，以及改善呼吸形式，在一定程度上可以替代 NPPV。在使用 NPPV 治疗危重症流感患者时，需要注意一旦出现 NPPV 无效应需尽早行有创通气。患者进行有创机械通气时应当注意肺保护性通气策略，以降低呼吸机相关肺损伤。
当患者出现难治性低氧血症时，应当予以重视。往往有 30%-50% 的患者在转入 ICU 的 72 小时内需要应用补救措施，其主要包括肺泡复张手法（RM）、俯卧位通气、高频振荡通气、NO 吸入治疗及 ECMO。
3. 合理使用抗生素和激素
目前我国的情况是重症流感激素和广谱抗菌药物使用比例较高。根据 H7N9 数据库的情况我们可以看到：96.4% 的患者使用了抗生素治疗，34.4% 的患者使用了抗菌谱最广的碳青霉烯类药物治疗，76% 的患者使用了糖皮质激素治疗。
图 6. 流感治疗药物使用情况
曹彬教授强调，当流感病人不能排除细菌感染的情况下可以使用抗生素，但是没必要在一开始就使用最广谱的抗生素药物，这样会导致患者面临继发的、耐药的二重细菌感染和真菌感染的风险。而糖皮质激素的广泛使用也是治疗的误区，不应该对于重症和危重症流感病人使用大剂量激素。一项关于 H7N9 的 COX 回归分析显示，大剂量激素会增加 H7N9 禽流感患者 30/60 天病死率。而另一项研究则显示，H7N9 的排毒时间延长与激素使用和抗病毒延迟相关。
图 7、图 8 激素使用与流感相关研究
4. 隔离和院感防控
对于危重症病人的隔离治疗及控制院内感染至关重要。危重症的患者，本身的防御能力下降，同时可能产生细胞免疫的严重缺陷。所以对于此类患者，应当作为严重的免疫缺陷病人进行对待。隔离治疗可以防止病毒扩散，也可以保护病人免受院内感染。在 H7N9 继发医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）病原谱分布研究中，G-杆菌感染占主要情况，且存在曲霉感染。
图 9. 患者感染情况分析
除上述治疗外，也有一些其他的治疗方式可以考虑。相关研究显示，通过输注恢复期血浆后，炎性因子显著下降。在美国的一项更大样本的研究中，含有流感抗体的免疫球蛋白治疗重症流感效果良好。
最后，曹彬教授再次强调，多学科救治团队和重症流感应急病房的设置，应当成为流感防治的重点。
