本期文章编译和点评，我们邀请到 空军军医大学西京医院 ICU 中心主任、主任医师张西京教授，张西京教授是博士研究生导师、 中央保健专家、 中国研究型医院学会危重医学专业委员会副主任委员 、 中华医学会重症医学分会委员 、 中国医师协会创伤医学医师分会常委、 中国医师协会重症医学医师分会委员、 中国病理生理学会危重病医学专业委员会委员。
张西京教授
本期他将编译的原文题目是：Differences in suppression of regrowth and resistance despite similar initial bacterial killing for meropenem and piperacillin/tazobactam against Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli ，原文出自：《Diagnostic Microbiology and Infectious Disease》2018 年 91 卷第 1 期 ，具体编译内容如下：
摘要：
观察不同浓度的美罗培南与哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌和大肠埃希菌的杀菌作用及耐药菌产生的影响。其中时间效应包含了九种群落研究。针对每种菌群，浓度 ≥ 2 倍 MIC 值时，抗生素的初始杀菌作用近似。多个抗生素浓度均具有明显的初始杀菌作用，24-48 h 后细菌可出现再生长。其余（更高）药物浓度下，再生长均受到抑制 (<5-log 10 cfu/mL)。美罗培南抑制铜绿假单胞菌再生的浓度范围在 2-8 倍 MIC 值之间，对大肠埃希菌范围为 2–64 倍 MIC 值。
哌拉西林/他唑巴坦的药物浓度范围分别为 8–16 倍 MIC 值和 4–16 倍 MIC 值。在细菌数量下降之前，即便是在很高的药物浓度下，不敏感细菌均可随药物浓度增加而增加。进一步增加抗生素浓度 (通常 ≥ 8×MIC) 能够明显降低细菌再生长和耐药性的产生。提示为使β-内酰氨类抗生素发挥最大的初始杀菌作用，超常规的高剂量抗生素应用更为有益。
1. 简介
重症病人感染发生几率高，一旦感染，死亡率明显增加。早期应用抗生素可显著改善患者生存率，但耐药菌的产生常导致治疗失败、患者死亡。实际上，多重耐药菌日益增加，在重症患者中更为明显 。而新型抗生素研发停滞不前，许多以往的简单感染，可选择的药物越来越少。抗生素剂量未达到最佳浓度是细菌产生耐药性的一个重要因素。重症患者由于药代动力学改变，耐药性产生更为明显。传统上，抗生素的应用依据 PK/PD 原则，以期发挥最大的杀菌作用。但越来越多的研究开始关注如何减少细菌耐药性的产生。因此，如何优化抗生素的使用，在发挥杀菌作用的同时抑制耐药菌的产生是值得探讨的重要问题。但抗生素暴露浓度与耐药性产生的关系尚无明确报道。
铜绿假单胞菌和大肠埃希菌是美国 IDSA（Infectious Diseases Society of America）定义的耐抗生素菌株中最出名的两种革兰氏阴性菌，经常导致重症患者发生严重感染。通常选择的治疗方案包括美罗培南与哌拉西林/他唑巴坦两种β-内酰胺类抗生素 。未达到最佳剂量时，两种细菌均可迅速产生耐药性。亟需最大化杀菌作用与抑制耐药性产生的相关数据，以优化重症患者的抗感染治疗。本研究旨在观察不同浓度的美罗培南与哌拉西林/他唑巴坦对上述两种细菌杀菌效应及耐药性产生的影响。
2. 结果
2.1. 细菌敏感性及时间-杀菌动力学变化
多数情况下，初始杀菌作用后约 24 h，细菌可出现再生长且不同浓度下出现再生长的时间具有菌种特异性。5 个菌株中，不只一个浓度的抗生素可使细菌再生长现象出现在 48 h 后。整个 48 h 过程中，未彻底杀灭所有细菌的一些抗生素浓度，可产生持续抑制作用 (小于 5 log 10 cfu/mL)。在 24 h 至 48 h，美罗培南抑制铜绿假单胞菌再生长（<5 log 10 cfu/mL）的最低浓度范围为 2×-8× MIC，对大肠埃希菌 2×- 64× MIC，大多数情况下需要 ≥ 8× MIC。48 h 时的情况与 24 h 时类似。
3. 讨论
美罗培南与哌拉西林是两种常用的β-内酰氨类抗生素。传统上根据 PK/PD 原则，该类抗生素的使用主要考虑优化药物剂量以最大化 fT >MIC。通过优化给药间隔，增加大于 MIC 的药物浓度，改善病人预后 。如头孢类，青霉素类和碳青霉烯类，发挥抑菌所需的 fT >MIC 的时间分别为 35 – 40%，30%，和 20%，可达到接近最大杀菌效应的 60 – 70%, 50% 及 40%。多数研究涵盖时间短 (≤ 24 h) ，药物暴露及细菌耐药性关系研究少。本文旨在 48 h 的时长中，研究不同浓度的美罗培南与哌拉西林/他唑巴坦的杀菌作用与细菌耐药性产生的关系。
实验中，美罗培南抑制细菌再生的剂量浓度最低需 2 倍 MIC 值，但多数情况下，抑制两种细菌再生时，二种抗生素所需浓度经常要达到 8 到 16 倍 MIC 值。在大范围超过 MIC 值后，抗生素的最初杀菌作用（5 h 内）并没有相应的提高。在随后的时间，提高抗生素浓度与杀菌作用和降低细菌耐药性产生相关。
此前曾有研究显示维持接近 MIC 值的血药浓度（如持续给药方式），头孢他定仅具有短期的杀菌作用。36 小时后如要发挥抑制细菌再生的作用，其浓度要至少维持在 4 倍 MIC 值以上。Feng 等人的研究发现临床常用剂量的美罗培南 (首剂 1 g ，30 分钟静脉输注后每 8 小时给药一次) 及头孢他定（首剂 1 g 后，24 小时持续输注 3 g）治疗铜绿假单胞菌感染数天后，很容易出现再生长现象。其他一些研究从不同方面也同样发现为抑制细菌再生，需要较高剂量的抗生素。除头孢吡肟和亚胺培南等少数具有神经毒性的抗生素外 ，β-内酰胺类抗生素安全范围通常较高，为减少细菌耐药性产生，对重症患者的抗感染治疗是否应用更高的剂量，需要进一步研究。
临床上，经过初始的抗生素杀菌作用后，抗生素通常与宿主免疫系统共同发挥抗感染作用。在达到抑制细菌快速再生的抗菌药物浓度后，可以由免疫系统进一步清除病原菌。 为抑制细菌再生，高剂量的抗菌药物能够在短期内清除大量病原菌，比长时间低剂量应用更为重要。
4. 结论
本研究发现美罗培南及哌拉西林/他唑巴坦在远大于 MIC 值时可抑制铜绿假单胞菌及大肠埃希菌再生长现象。提示超过最大初始杀菌剂量的高剂量β-内酰胺类抗生素可抑制耐药菌产生。为明确不同浓度下抗生素的杀菌作用与细菌耐药性产生关系，需进一步进行体外动态变化的研究 。包括新的药物剂量与 PK/PD 目标，特别是对抑制细菌产生耐药性需进一步观察。
>> 张西京教授点评 <<
铜绿假单胞菌及大肠埃希菌是临床常见的致病菌，重症病人这两种细菌往往引发严重感染。而美罗培南及哌拉西林/他唑巴坦是针对这两种细菌常用的抗生素。以往为了优化抗生素使用策略，常常根据抗生素的 PK/PD 特点增加给药次数和延长给药时间，从而获得更多的 T>MIC 的时间。
本研究观察不同浓度的美罗培南与哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌和大肠埃希菌的杀菌作用及耐药菌产生的影响。发现美罗培南及哌拉西林/他唑巴坦在远大于 MIC 值时可抑制铜绿假单胞菌及大肠埃希菌再生长现象。提示超过最大初始杀菌剂量的高剂量β-内酰胺类抗生素可抑制耐药菌产生。
这和我们以往的观念有所不同。为了抑制细菌产生耐药和再生长，初始大剂量的美罗培南与哌拉西林/他唑巴坦在控制严重感染的基础上，继续大剂量使用，提高血药浓度增加 T>MIC 的时间可以获得更好的临床效果，减少细菌产生耐药性。虽然初始杀菌作用近似，但是对抑制铜绿假单胞菌和大肠埃希氏菌的再生长及耐药性美罗培南具有一定的优势。美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦是相对安全的β-内酰胺类抗生素，增加药物剂量无明显的毒副作用也为临床提高这两种时抗生素的使用剂量提供了依据。
当然，正如文中所提到的那样为明确不同浓度下抗生素的杀菌作用与细菌耐药性产生关系，需进一步进行体外动态变化的研究。也需设计合理的临床试验观察提高美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的使用剂量抑制细菌产生耐药性和再生长的效果。
更多重症感染内容，请点击查看 聚焦重症感染 专题
