自 2000 年以来，耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）在全球范围内快速播散。流行病学资料显示，我国 CRE 平均检出率为 4.0 例/10000 例患者，高于欧美地区，且产酶是 CRE 的最主要耐药机制。由于目前缺乏可用的治疗方案，CRE 引起的感染导致临床发病率和死亡率显著增加。尽管国内外指南一致推荐，应根据药代动力学/药效学（PK/PD）数据优化抗菌药物治疗方案，但目前用于 CRE 感染治疗的药物十分有限，且没有任何一种单药或联合治疗方案是万无一失的。
联合治疗：应对 CRE 感染的首选策略
基于抗菌药物药物敏感试验，进行活性抗菌药物的高剂量联合治疗，较单药治疗提高临床治愈率，显著降低死亡风险，是应对 CRE 感染的有效措施之一。INCREMENT 研究更是显示出，联合治疗方案在治疗高死亡风险产碳青霉烯酶肠杆菌 (CPE) 患者时，能够显著改善其存活率。目前，常用高剂量于 CRE 感染的治疗药物有多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类。在联合治疗时，要综合考虑临床疗效、经济学和安全性以选择联合方案。
绝大部分医生都认为替加环素联合效果较好，对于非血液的产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（包括 CRE）感染都有较好疗效，推荐用法是负荷剂量 200 mg+维持剂量 100 mg q12 h，一些临床医生对于 CRE 的治疗首选替加环素联合磷霉素，在临床中治疗成功率能达到 80%，且磷霉素价格低廉，可以弥补替加环素的价格劣势。多粘菌素抗菌谱广泛，特别对革兰氏阴性细菌作用颇强，也常被用于 CRE 感染治疗。但治疗剂量多粘菌素的血浆浓度与 MIC 值差值较小，治疗指数较低，肾脏及神经系统毒性的发生比率较高，同时也存在价格的问题，剂量越大，费用越高，用药前需要跟患者和家属沟通，若态度积极且经济条件允许才能选择。
含碳青霉烯类联合方案（以下简称「含碳方案」）的选择需根据实际情况而定，在不少认可美罗培南在最小抑菌浓度（MIC）高值下通过加大剂量和延长输注能够带来更好疗效的医生看来，含碳方案在无药可用时也不失为一种选择。在临床实际中，不少医生发现，缺少碳青霉烯类的联合方案，即使使用高剂量的多粘菌素或替加环素，临床疗效也不一定很好，与预期临床结果相差较大，这与碳青霉烯类联合方案的相关研究显示出较低失败率的结果（图 1）是不谋而合的。碳青霉烯类+替加环素或多粘菌素或磷霉素都是临床上比较常用的联合方案，有的医生甚至会采用双碳青霉烯类方案。
图 1 不同方案用于 CRE 治疗的临床结局
事实上，不论联合哪种药物，都应基于 MIC 考虑，国外研究也建议，根据抗菌药物药敏试验的考虑进行敏感抗菌药物联合治疗（图 2）。
图 2 根据药敏试验进行抗菌药物选择
含碳方案能否破局高 MIC 耐药的困境？
既往研究表明，当 CRE 菌株（MIC）≤ 8 mg/L 时，不少医生在考虑到药物可及性和经济性后会选择含碳方案。而面对耐药菌株 MIC 值＞8 mg/L 时，含碳方案的疗效会「大打折扣」，这时以美罗培南为代表的含碳方案是否还能继续使用？
支持继续使用美罗培南的观点
继续使用美罗培南并不是说仍旧采取传统给药方式，而是根据 PK/PD 优化美罗培南方案。改变美罗培南给药方式的研究证实了通过增加给药剂量、缩短给药间隔和延长输注时间可增加美罗培南的达标概率（PTA 和 CFR），从而增加临床疗效。
2017 年一项研究评价了多粘菌素 B 与美罗培南联合用药对临床分离的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的体外抗菌作用，结果显示，多粘菌素 B 和美罗培南联用后，两者的 MIC90（能抑制 90% 的细菌所需 MIC）明显下降：多粘菌素 B 的 MIC90 剂量下降为单药的 1/4， 而美罗培南的 MIC90 下降为单药的 1/4。可见联合用药可以通过药物之间的协同作用，让 MIC 值下降，改善药物的敏感性。
因此，欧洲学者做了一些探索性研究，利用美罗培南稳态血浆浓度（Css）开发群体药代动力学模型，研究建议对于疑似 CRE 感染患者，在接受实时药物监测（TDM）的前提下，根据所监测的肌酐（CrCL）水平调整美罗培南的给药方案，CrCL 分别在 10-39、40-79、80-129、130-200 ml/min 水平下，建议以 2 g q8 h、2 g q6 h、3 g q8 h、2.75 g q8 h 的剂量连续输注美罗培南，使得对于高 MIC 的 CRE 的治疗成功率达 75% 以上。
针对不同科室，美罗培南的使用情况有一定的差异性，其他科室相对于重症医学科（ICU）使用美罗培南就比较「保守」。这可能与 ICU 患者的特殊性所决定的，一是总体病情比较危重，二是由于患者大多从手术科室或外院转过来的，存在多种耐药和 CRE 的高危因素，同时医生对病情和病原体了解有限。尤其是针对 ICU 感染性休克的患者，脓毒血症指南推荐对这类患者「重拳出击」，也就是给予充足的初始剂量。所以 ICU 使用大剂量（如 2 g q8 h）的情况会多一些，也取得了不错的临床效果，而且并未造成医院碳青霉烯耐药率的明显增加。另外，对于耐药菌增加剂量到 2 g q8 h，并延长输注美罗培南，既可以降低 Cmax，减少可能的中枢等不良反应，也可以增加 T>MIC%，使得 AUC/MIC 增加，以获得更好的疗效。
此外，抗菌药物方案的优化离不开血药浓度监测，对重症或/和 CRE 感染患者进行治疗药物监测（TDM），对指导临床使用美罗培南的给药方案会更有意义。
反对继续使用美罗培南的观点
临床很多情况下都是经验性治疗，血培养出病原菌后可以根据病原菌 MIC 值来设计抗菌药物剂量，但更多情况是未培养出病原菌，在没有病原学证据的前提下，很难对美罗培南进行加大剂量或延长输注。
一些医生也反映，美罗培南在临床上虽然有时会用到 2 g q8 h，但大多数情况不会。他们对高剂量美罗培南应用的顾虑主要在超说明书应用和安全性上面。
首先，2017 年美罗培南说明书除脑膜炎外未进行 2 g q8 h 剂量的推荐，超说明书剂量用药是比较麻烦的：一方面需要告知患者及家属，另一方面还要承担潜在的纠纷风险。目前可以指导 MIC＞16 时仍使用美罗培南的证据并不多，很多文献样本量并不大，以回顾性的研究和体外数据居多；且大部分都是来自欧洲的报道。其次，即便做了延长输注（3 h）的临床决策，护士的执行程度也很难把控的。而针对血药浓度监测的问题，在临床实际中，不是不能推广，而是试剂盒成本的问题，增加的费用势必会增加医疗机构的运营成本或患者的经济负担。
尽管 CRE 的治疗仍存在很多争议，但达成一致的是，医院感染控制对于阻断 CRE 传播、保障病人安全至关重要，包括手卫生、接触隔离、减少侵入性装置的使用、早期筛查和规范抗菌药物使用等。同时，新药（如头孢他啶/阿维巴坦）、碳青霉烯和酶抑制剂的联合也在加快研发和临床试验的进度，能为 CRE 感染患者带来更多的治疗希望！
小结
我们期待新药研发为 CRE 治疗注入新力量，但新药上市及临床应用尚有待时间验证。目前用于 CRE 治疗的药物有限，基于 PK/PD 和 MIC 值优化给药方案和联合用药，可以使抗菌药物发挥最大的作用，在一定 MIC 值范围内, 碳青霉烯类依然是 CRE 治疗药物的主流选择之一。
本文特别鸣谢（专家排名不分先后）：
安友仲（北京大学人民医院）、张睢扬（中国人民解放军火箭军总医院）、朱华栋（北京协和医院）、李燕明（卫生部北京医院）、沈宁（北京大学第三医院）、董亮（山东大学齐鲁医院）、纪洪生（山东省立医院）、蒋进皎（山东省立医院）、孟玫（山东省立医院）
