富马酸丙酚替诺福韦治疗恩替卡韦应答不佳患者的经验

2019-06-05 13:04 来源:丁香园 作者:
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作者:纪冬  陈国凤       解放军总医院第五医学中心

关键词:乙型肝炎病毒;耐药;应答不佳

一、病例介绍

患者男性,63 岁,离退人员,因「发现乙肝表面抗原阳性 7 年余」于 2019 年 1 月 14 日入院。患者 2012 年体检时发现乙肝表面抗原、e 抗原、c 抗体阳性(大三阳),肝功基本正常,HBV DNA 定量阳性,无乏力、纳差、腹胀等不适,腹部彩超提示肝硬化,开始抗病毒药物治疗,依次服用阿德福韦酯(ADV)、拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)联合阿德福韦酯治疗(具体时间不详),间断查 HBV DNA 定量阴性,腹部核磁提示肝硬化、门静脉高压。2017 年 7 月开始于我院就诊,化验 HBV DNA 定量(cobas):2.47×X104IU/ml,DNA 序列测定:拉米夫定(LAM)耐药相关突变阳性(rtM204V 阳性、rtL180M 阳性),HBV DNA 基因分型 C2 型,肝功基本正常,抗病毒治疗方案从 ETV 联合 ADV,调整为 ETV 联合替诺福韦酯(TDF)抗病毒治疗,以及抗肝硬化治疗。患者无明显不适,于 2017 年 9 月、12 月、2018 年 4 月三次来我院复查,肝功正常,持续大三阳,HBV DNA(cobas) 定量分别为 7.06×102、1.18×102、1.46×102 IU/ml,HBsAg 定量分别为 6918、3748、2946 IU/ml,尿β2 微球蛋白正常 0.06-0.08 μg/ml(正常值 0-0.15 μg/ml),给予继续抗病毒及抗肝纤维化治疗。本次为复查再次入院。无其他慢性病史,无药物过敏史。无烟酒嗜好。入院后查体: 体温 36.6℃,脉搏 78 次/分,呼吸 18 次/分,血压 115/74 mmHg,BMI 19.37 Kg/m2,神志清,精神可,应答切题。面色晦暗,全身皮肤巩膜未见黄染,肝掌阴性,未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平软,无压痛、反跳痛,肝肋下未及,剑突下未及,莫菲氏征阴性,脾肋下未及,肝、脾、双肾区无叩痛,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。扑翼样震颤阴性。

入院诊断:乙型肝炎肝硬化代偿期。

二、临床诊治过程

患者为老年男性,有明确乙肝家族史,无其他慢性病史,无药物过敏史,无烟酒嗜好,起病以来偶有乏力,查体可见面色晦暗,既往住我院明确诊断为乙型肝炎肝硬化,无腹水、出血、肝性脑病等失代偿期并发症,结合病史、查体等情况,诊断「乙型肝炎肝硬化代偿期」成立。入院后完善检查及化验:血常规正常,ALT 55U/L,AST 49U/L,TBIL 正常,肾功、电解质、血磷、血钙均正常,HBV DNA 定量(cobas):2.54×101 IU/ml,尿β2 微球蛋白 0.39 μg/ml(正常值 0-0.15 μg/ml),HBsAg 定量 1180 IU/ml。肝弹性 14.9 Kpa,腹部 MRI+增强提示:. 弥漫性肝损害,肝硬化、多发硬化结节,脾大;脾静脉轻度曲张;动脉期肝内异常强化,考虑血流异常灌注;肝脏多发小囊肿;胆囊内胆汁淤积。分析病情:患者使用多种抗病毒药物治疗,有 LAM 耐药突变,目前使用 ETV 联合 TDF,HBV DNA 多次复查均为低滴度复制,且 ALT 本次有所上升,考虑存在应答不佳。另外尿β2 微球蛋白在换用 TDF 后上升,考虑存在肾小管功能的早期损伤,根据以上两个情况,将 ETV 联合 TDF 换为富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)治疗,继续其它保肝、抗肝硬化治疗。三个月后来院复查,ALT 恢复正常,HBV DNA 降至检测下限以下,肾小管功能(β2 微球蛋白)恢复正常,治疗效果好(相关指标见图 1-4)。

三、专家点评

本例病例特点为(1)抗病毒药物使用复杂,存在 LAM 耐药突变。本例患者自 2012 年在当地医院开始使用 LAM 抗病毒治疗,当时 ETV 已经在国内上市,并且是各国乙肝指南中的一线治疗,而 LAM 耐药风险高,不应该作为长期抗病毒治疗的首选药物,反映出国内医疗资源、水平分布不均,各个医院在具体抗病毒药物的选择方面还存在着差距;(2)病毒应答不佳。经过核苷类似物长期抗病毒治疗以后,部分患者 HBV DNA 长期低滴度复制,也未发现耐药突变,考虑可能与个体对药物的生物利用度欠佳有关,HBV DNA 持续低滴度复制的长期预后、肝癌发生率的情况尚缺乏大样本长时间的队列研究,但从理论上而言,HBV DNA 是肝癌发生的高危因素,持续低滴度复制有可能会导致肝癌发生率的升高;另一方面,在 TAF 上市之前,没有更好的药物来进一步抑制病毒,所以可以延续原有的方案治疗。而在 TAF 上市之后,对于此类患者有了新的选择,就是换用 TAF。(3)TAF 是新型替诺福韦靶向前体药物,具有更强大的血浆稳定性,可以更加有效的将有效成分传递给肝细胞,较低剂量即可发挥强大的抗病毒作用,肾脏、骨病、钙磷代谢影响少,安全性高;尚未发现基因型耐药突变,针对已鉴定出来的耐药突变病毒株有强力的抑制作用;对于肝癌的发生率的下降可能更加有优势:不同的 NA 药物降低肝癌风险的作用可能存在差异,与 HBV DNA 复制的持续抑制、HBsAg 滴度的下降、ALT 的复常均有关系,而 TAF 在这些方面存在着更大的优势。

四、总结

基于患者的特点,以及 TAF 的优势,我们对此例患者采用的换用 TAF 的策略,并且随访证实了我们的预测,那就是 TAF 针对其它 NA 药物应答不佳的患者(即使已存在耐药突变)的抗病毒效果是确切的,可以促进 HBV DNA 滴度的下降,直至检测下限以下;同时也可以使得有潜在肾功能损伤风险的患者获得更大的临床收益,避免肾功进一步受损从而出现临床症状,甚至是不可逆的肾功能不全。目前我们已有数例类似患者,换用 TAF 后均获得完全病毒学应答,相信随着临床应用的增多,类似经验会更加的确切和丰富,最终为广大患者提供更加优质的医疗服务。

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编辑: 郭志强

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