乙肝药物耐药, 如何选用强效抗病毒药物进行挽救治疗?

2019-07-30 16:20 来源:丁香园 作者:刘友德
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一、病例介绍

患者女性,63 岁,主因「乙型肝炎肝硬化病史 7 年,肾功能异常 1 月」于 2019 年 2 月门诊就诊。

7 年前患者因腹胀前往我市某三级甲等综合医院就诊后明确诊断「乙型肝炎肝硬化 腹水」后口服「拉米夫定」抗 HBV、静脉应用「呋塞米」利尿并保肝及对症支持治疗,抗 HBV 治疗前 HBV-DNA 载量 4Log10copies/ml,余指标不详。开始抗 HBV 治疗 1 月后,患者因病情反复我院门诊检查肝功能 ALT 38U/L,AST 65U/L,TBIL 21.9 μmol/L,DBIL 2.5 μmol/L,ALB 28 g/L,尿素氮 4.94 mmol/L,肌酐 86.2 μmol/L,空腹血糖 6.23 mmol/L,乙型肝炎表面抗原滴度 3572IU/ml(+),乙型肝炎表面抗体(-),乙型肝炎 e 抗原(-),乙型肝炎 e 抗体(+),乙型肝炎核心抗体(+),乙型肝炎病毒定量(HBV-DNA):7.91×103copies/mL,丙型肝炎抗体(-)。腹部超声提示肝硬化,腹水,脾厚 46 mm。继续拉米夫定 100 mg qd 抗 HBV 治疗,并根据尿量调整呋塞米和螺内酯剂量,门诊复查。

6.5 年前因担心「拉米夫定耐药」可能,调整治疗方案为拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗,门诊定期复查血常规、肝功+HBVM 定量+AFP 定量+肾功能+血磷、HBV-DNA 定量,腹部 B 超和 Fbiroscan 肝脏硬度值检查,有关指标均不同程度好转。拉米夫定联合阿德福韦酯治疗 3 年后约就诊时 3 年前常规复查时发现尿素氮 8.32 mmol/L,肌酐 125 μmol/L,血磷正常,尿常规无异常。鉴于患者病程中并无 rtM204V/I 相关耐药突变,征得患者及家属同意后约 3 年前调整抗 HBV 治疗方案为替比夫定 600 mg qd。

替比夫定单药治疗后随访肾功能逐步好转约 3 月后各项指标恢复正常范围,继续替比夫定单药治疗,定期复查有关指标变化。替比夫定治疗 1 年余至本次就诊约 1.5 年前常规复查中观察到 HBV-DNA Breakthrough 间隔 2 周复查证实并行 HBV 基因耐药检测发现 YMDD 变异(+),更换抗 HBV 治疗方案为 TDF 300 mg qd。

1 月前患者常规复查时再次发现肾功能异常,尿素氮 9.59 mmol/L,肌酐 123 μmol/L,血磷正常。外院内分泌科及肾内科就诊并化验尿特种蛋白:尿微量白蛋白正常,尿ɑ1-微球蛋白轻度升高为 13.5 mg/L,(正常值﹤12 mg/L),尿β2-微球蛋白轻度升高为 0.37 mg/L(正常值﹤0.2 mg/L),意见考虑糖尿病肾病可能性大,不能除外药物因素导致的肾脏损害。嘱监测控制血糖避免应用损害肾脏药物,监测肾功能变化。患者因 TAF 可及性原因并未调整治疗方案,今日门诊复查。

既往史:患者既往「2 型糖尿病」史 5 年,胰岛素控制血糖,监测不系统。否认高血压、冠心病、代谢综合征及其他内科病史,否认骨质疏松及脆性骨折史。

父母体健,否认手术及外伤史,否认糖尿病及肿瘤家族史。否认长期大量饮酒史,否认过敏史。

体格检查:体温 36.8℃,血压 135/80 mmHg,心率 78 次/分,呼吸 18 次/分,神志清,精神可,肝掌(+),蜘蛛痣(-),全身浅表淋巴结未及肿大,皮肤巩膜无黄染,双肺呼吸音清,未及干、湿啰音,心律齐,未闻及杂音,腹软,无压痛及反跳痛,肝脾肋未触及,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。

辅助检查:

血常规 WBC(N)3.18(1.13)×109/L ,HGB 123 g/L, PLT 110×109/L。尿常规 GLU ++,余未见异常。

肝功能检测:ALT 19U/L,AST 23 U/L,TBIL 21.9μmol/L,DBIL 2.5μmol/L,ALB 43 g/L,尿素氮 9.84 mmol/L,肌酐 127 μmol/L。

超敏乙型肝炎病毒定量(HBV-DNA):TND。

腹部超声提示肝硬化声像图,脾厚 45 mm。

Fbiroscan 检测 stiffness 值 16.7 Kpa。

初步诊断:乙型肝炎肝硬化 代偿期,慢性肾功能不全,2 型糖尿病。

二、临床诊治思维过程

患者在抗 HBV 治疗过程中,曾出现过血肌酐水平升高,调整治疗方案后恢复正常,目前肌酐水平升高但血磷正常,外院化验尿特种蛋白轻度异常,已综合性医院肾内科和内分泌科就诊,考虑糖尿病肾病及药物所致肾功能异常可能,已遵内分泌科意见强化血糖控制同时拟调整抗 HBV 治疗方案;考虑既往 rtM204 通道耐药病史,门诊更换为 TAF 抗病毒治疗。应用 TAF 三个月后随访检查尿特种蛋白已正常,肾功能正常,乙肝病毒定量未检测到,治疗效果好,患者病情较稳定,目前规律门诊随访。

三、治疗体会

患者为中年女性,既往有糖尿病基础疾病,血糖控制尚好,病程中在应用阿德福韦酯抗 HBV 治疗过程中曾出现血肌酐水平升高,调整治疗方案为替比夫定单药治疗后恢复正常。后因 YMDD 变异更换抗 HBV 治疗方案为 TDF 单药治疗 HBV-DNA 水平低于检测限但出现尿ɑ1-微球蛋白及β2-微球蛋白轻度升高,并伴有血肌酐水平升高,最终更换为强效低耐药的 TAF 单药抗病毒治疗。TDF 主要经肾脏代谢,可经肾小管分泌进入尿液,排出体外;与阿德福韦酯相比,TDF 对肾脏的损害较小,安全性高,但有一些特殊人群,比如年龄较大、既往接受过抗逆转录酶疗法、合并其他肾脏疾病、合并糖尿病、同时使用免疫调节剂治疗、使用肾毒性药物、低体重及编码近端肾小管药物转运体的基因多态性可能是使用 TDF 的患者发生肾功能损伤的高危因素。TAF 与 TDF 一样,也是替诺福韦的前药,但与 TDF 不同的是,它有更好的血浆稳定性,不在血液循环中水解,而是进入靶细胞后才会水解为替诺福韦发挥作用。既往的研究表明 TAF 用药剂量较小,仅为 TDF 的 1/10,但是可以产生与 TDF 相当的抗病毒作用,且改善了肾功能和骨安全性,在一些特殊人群的使用具有更大的优势。在此例慢性乙型肝炎合并糖尿病病例中显示出了抗病毒疗效及减少不良反应的双重优势。

四、专家点评

患者中年女性,明确乙肝肝硬化病史 7 年,先后应用拉米夫定单药、拉米夫定联合阿德福韦、替比夫定单药、富马酸替诺福韦二吡呋酯单药抗 HBV 治疗,抗 HBV 治疗以来,尽管曾出现 HBV Breakthrough 并证实为替比夫定耐药所致,但是多数情况下 HBV-DNA 都低于检测下限;通过长期抑制 HBV 复制,实现肝脏生化学指标改善伴有肝脏硬度值和影像学改变,近年来,CHILD-PUGH 评分稳定在 5 分,肝硬化已从失代偿期逆转至代偿期,抗 HBV 治疗功不可没。

该患者基础病有 2 型糖尿病,应用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗后出现肾小管损伤,提示慢性乙型肝炎在选用抗病毒药物时需考虑其基础病情况,选择疗效最佳,副作用更小的药物。肝病合并糖尿病时肾损伤风险会增加,在此类特殊患者可考虑应用 TAF 做为初始治疗,减少肾损伤风险,增强抗病毒疗效,提高患者依从性。

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编辑: 郑恺迪

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