一、病例介绍
患者男性，66 岁，1978 年发现转氨酶升高，未系统诊治。2005 年 12 月化验 HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，HBeAb 阳性，HBV DNA 3.69E+04copies/ml，给予拉米夫定 100 mg qd 抗乙肝病毒治疗。2007 年 5 月化验 HBV DNA <5.00E+02copies/ml，血肌酐 85 umol/L（正常值 59 umol/L-104 umol/L）。2009 年 10 化验 HBV DNA 1.01E+06 copies/ml，进行 HBV 耐药检测提示 YMDD M204I 耐药位点阳性，于是治疗调整为拉米夫定 100 mg qd 联合阿德福韦 10 mg qd。患者每年规律复查，自 2016 年 2 月多次查血肌酐>90 umol/L（正常值 59 umol/L-104 umol/L），2016 年 10 月查血肌酐 91 umol/L，肾小管三项：尿视黄醇结合蛋白 0.14 mg/L（正常值 ≤ 0.7 mg/L），β2 微球蛋白 248ug/L（正常值 ≤ 370ug/L），尿 N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶 15.9U/L（正常值<12U/L），于 2017 年 1 月治疗调整为替诺福韦酯（TDF）300 mg qd。后复查血肌酐无明显下降，2018 年 9 月查肾小管三项：尿视黄醇结合蛋白 0.89 mg/L，β2 微球蛋白 2270ug/L，尿 N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶 16.6U/L，于 2018 年 10 月复测肾小管三项继续升高，尿视黄醇结合蛋白 1.89 mg/L，β2 微球蛋白 6133ug/L，尿 N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶 15.4U/L，治疗调整为替诺福韦酯 300 mg qod 联合恩替卡韦（ETV）0.5 mg qd，后多次复查血肌酐继续上升（>100 umo/L）。2019 年 1 月查血肌酐 100 umol/L，肾小管三项：尿视黄醇结合蛋白 0.55 mg/L，β2 微球蛋白 2095ug/L，尿 N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶 13.4U/L，于 2019 年 2 月治疗调整为丙酚替诺福韦（TAF）25 mg qd，复查血肌酐呈下降趋势（90-100 umol/L）。2019 年 5 月查血肌酐 94 umol/L，肾小管三项：尿视黄醇结合蛋白 0.25 mg/L，β2 微球蛋白 524ug/L，尿 N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶 10U/L。
既往史、个人史、家族史：无高血压、糖尿病等慢性疾病。不饮酒。吸烟 40 年，7-8 支/天。无输血史。无乙型肝炎、肝硬化、肝癌家族史。
二、诊疗体会
拉米夫定于 2000 年开始进入中国抗乙肝病毒市场，作为最早在中国上市的核苷（酸）类似物，因而有非常多的患者服用。但随着治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高，文献报道拉米夫定用药 4 年的耐药率可达 67%[1]。拉米夫定耐药后需联合阿德福韦酯进行抗乙肝病毒治疗。阿德福韦酯主要经过肾脏代谢，在治疗慢乙肝时可出现肾损伤及低磷血症 [2]。阿德福韦酯主要损伤肾脏的近曲小管。本例患者拉米夫定治疗 4 年时发生病毒耐药突变，联合阿德福韦酯后出现肾损伤提示，因此根据最新指南，治疗调整为替诺福韦酯。替诺福韦酯抗病毒作用强、耐药率低，但其肾毒性仍是不容忽视的问题。据文献报道，在替诺福韦酯长期治疗过程中，2.2% 的患者发生血肌酐较基线升高 ≥ 0.5 mg/dl，1% 的患者发生肌酐清除率低于 50 ml/min.1.73m2，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生 [3]。本例患者血肌酐升高、估算肾小球滤过率（eGFR）下降，肾小管三项异常均提示肾损伤，即使将替诺福韦酯减量为隔日服用仍然不能明显改善肾损伤，因此最终更换为丙酚替诺福韦治疗。由于酰胺化物的存在，TAF 在血浆半衰期延长，减少血中替诺福韦（TFV）浓度，直接靶向肝脏，不在肾小管细胞中堆积，因而对肾脏的安全性更高。研究显示接受 TDF 的患者换为 TAF 治疗后，eGFR、肾小管三项等肾脏安全性指标显著改善 [4,5]。本例患者 TDF 转换为 TAF 三个月 eGFR 上升，肾小管三项指标明显好转。
附表：
表 1. 抗乙肝病毒治疗用药 | |
药物（化学名）及用法 | 起止时间 |
拉米夫定 | 2005 年至 2009 年 10 月 |
拉米夫定 100 mg qd+阿德福韦酯 10 mg qd | 2009 年 10 月至 2017 年 1 月 |
替诺福韦酯 300 mg qd | 2017 年 1 月至 2018 年 10 月 |
替诺福韦酯 300 mg qod+恩替卡韦 0.5 mg qd | 2008 年 10 月至 2019 年 2 月 |
丙酚替诺福韦 25 mg qd | 2019 年 2 月至今 |
附图：
参考文献：
1. Yao GB，Zhu M，Cui ZY，et al. A 7-year study of lamivudine therapy for hepatitis B virus e antigen-positive chronic hepatitis B patients in China［J］. J Dig Dis，2009，10（2）：131-137.
2. Kim YJ, Cho HC, Sinn DH, et al. Frequency and risk factors of renal impairment during long-term adefovir dipivoxil treatment in chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol, 2012,27(2):306-312.
3. Marcellin P, Gane E, Flisiak R, et al. Long-term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable: 8 year results from two phase 3 trails [J]. Hepatology, 2014, 60: 313-314.
4. Agarwal K, Brunetto M, Seto WK, et al. 96 weeks treatment of tenofovir alafenamide vs. tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2018, 68(4): 672-681.
5. Buti M, Gane E, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016, 1(3): 196-206.
